Introduzione

I miceti sono microrganismi largamente diffusi nell'ambiente, dove vivono come saprofiti negli strati superficiali del suolo e nel materiale organico in decomposizione o, come commensali, in vari organismi animali.

 Delle centinaia di migliaia di specie fungine descritte in natura, solo alcune centinaia sono state riconosciute in grado di produrre malattie nell'uomo. Queste si riferiscono a specie fungine prevalentemente microscopiche, che esplicano il loro potenziale patogeno attraverso parassitismo diretto o mediante produzione di metaboliti tossici (micotossine).

I miceti o funghi, sono organismi eucarioti, aerobi (o anaerobi facoltativi), immobili, chemiosintetici ed eterotrofi, privi di clorofilla, unicellulari (lieviti) o pluricellulari (muffe), a riproduzione sessuata (forma perfetta o teleomorfa) o asessuata (forma imperfetta o anamorfa), con strutture somatiche solitamente filamentose e ramificate (ife), circondate da una parete cellulare contenente chitina, mannani e glucani.

Negli ultimi anni sono stato oggetto di uno studio e di un approfondimento continuo, essendosi dimostrati capaci di produrre delle condizioni morbose estremamente gravi e letali, specialmente in quei pazienti affetti da malattie particolarmente debilitanti come  l’AIDS e il cancro.

In quest’ultima condizione morbosa la presenza dei funghi risulta pressoché costante, producendo nel 30-40-50% dei casi (a seconda delle statistiche) infezioni talmente difficili da dominare, da rappresentare una delle cause più frequenti di decesso nei pazienti oncologici.

I tentativi di arginare questi fenomeni morbosi attuando dei protocolli di prevenzione, pur apportando delle variazioni nel panorama delle micosi sviluppantesi nei malati di cancro, sostanzialmente non hanno prodotto una significativa diminuzione degli eventi infettivi gravi e letali.

Si è assistito cioè negli anni, a fronte dei programmi di prevenzione con farmaci antifungini della classe dei polieni e dei derivati azolici, ad una parallela mutazione dei vari ceppi, in particolare delle candida specie, in grado di vanificare gli effetti di qualsiasi terapia proposta.

Rimane perciò una diffusa convinzione che ancora molto resti da scoprire e che gran parte del mondo dei funghi resti ancora un mistero, tant’è che dal punto di vista terapeutico si assiste a tutt’oggi a una situazione di grave impotenza.

Per l’importanza dell’argomento specialmente in campo oncologico, il presente lavoro prende in rassegna molti studi clinici effettuati sulle patologie causate dai funghi, in particolare delle candida specie, dai quali si può desumere uno stato di notevole complessità.

 
Epidemiologia delle micosi

I miceti, con la possibile eccezione dei dermatofiti antropofili, non necessitano di parassitare l'uomo o gli animali (zoonosi) per diffondersi e l'infezione è, quasi sempre, casuale. La possibilità di una trasmissione interumana, peraltro, non dovrebbe essere trascurata. La maggior parte dei miceti potenzialmente patogeni per l'uomo ha una nicchia ecologica ben definita con distribuzione geografica ubiquitaria o circoscritta.

Da un punto di vista strettamente epidemiologico, alcune micosi possono essere considerate endemiche in determinate aree geografiche; altre possono essere correlate allo stato socio-economico della popolazione, altre ancora possono essere ritenute malattie professionali in quanto lavoratori di particolari categorie sono esposti più di altri individui. Una buona conoscenza delle nicchie ecologiche e della distribuzione dei vari agenti eziologici di infezioni fungine può risultare un elemento importante per una corretta diagnosi di micosi così come l'esatta conoscenza di dati anamnestici del paziente quali professione, abitudini di vita, frequenza e destinazione di .viaggi.

Negli ultimi anni sono state sempre più frequentemente riscontrate dermatofitosi: un’indagine su larga scala effettuata in Giappone ha condotto statisticamente a stimare in 15 milioni circa il numero di persone affette da piede d'atleta in Giappone.

Molte specie fungine che causano micosi sottocutanee vivono allo stato saprofitario (vegetativo) su materiali vegetali in decomposizione e, per le loro modalità di contagio mediante innesto traumatico accidentale da rovi, spine e schegge, infettano preferenzialmente le estremità degli arti di individui che vivono privi di indumenti e calzature negli umidi paesi tropicali.

Molti miceti patogeni opportunisti appartenenti ai generi Aspergillus, Fusarium, Mucor, Rhizopus e lieviti sono ubiquitari nell'ambiente interessando particolari categorie di lavoratori come gli agricoltori. Le infezioni sono prevalentemente di natura esogena con la possibile eccezione della candidosi, più frequentemente di natura endogena, essendo Candida albicans il più comune agente eziologico, un abituale commensale della mucosa del cavo orale, del tratto gastro-intestinale e della vagina.

Casi di focolai epidemici dì candidosi vengono sempre più spesso riportati, soprattutto in pazienti immunocompromessi, in ambiente ospedaliero in relazione ad operazioni di tipo iatrogeno come cateterizzazione ed alimentazione parenterale, o a prolungati trattamenti terapeutici (antibiotici, chemioterapici, corticosteroidei). Il sierotipo A di C. albicans è di gran lunga quello più frequentemente rìscontrabile nell'isolamento da casi clinici.

 

 

 

 

 Classificazione delle micosi

Le infezioni da funghi possono essere classificate in vario modo, in rapporto alla loro forma, struttura, riproduzione ecc.; dal punto di vista clinico però la classificazione più opportuna è quella che le suddivide in base al punto di attacco nell’organismo umano:

MICOSI SUPERFICIALI: Infezioni che interessano esclusivamente gli strati cornei della cute e gli annessi cutanei, che coinvolgono le superfici esposte del corpo, con nulla o scarsissima reazione immunitaria da parte dell'ospite. In questo senso, le micosi del tratto respiratorio, intestinale od urinario, pur potendosi riferire ad estensioni della superficie corporea, sono normalmente intese come profonde.

MICOSI CUTANEE: Infezioni interessanti i tessuti cheratinizzati della cute, gli annessi cutanei e le mucose con danni tessutali e significativa reazione immunitaria da parte dell'ospite.

MICOSI SOTTOCUTANEE: Infezioni che coinvolgono la cute e i tessuti sottocutanei, possono diffondere per contiguità, o per via linfatica, con rilevante reazione immunitaria da parte dell'ospite.

MICOSI PROFONDE: Infezioni, solitamente a livello polmonare, che possono, eventualmente, disseminare per via ematica con coinvolgimento degli organi interni e della cute (micosi disseminate o sistemiche) con massima reazione immunitaria da parte dell'ospite.

Da un punto di vista clinico potrebbe essere utile considerare le micosi in relazione ai sistemi ed agli organi coinvolti nell'infezione.

Pur rimanendo la candida il principale agente eziologico di micosi profonde e disseminate, l'elenco degli agenti eziologici di micosi non deve essere considerato in nessun caso definitivo in quanto nuovi miceti opportunisti sono frequentemente descritti come causa di malattia, particolarmente in ospiti immunocompromessi, prescindendo anche dalle convenzionali localizzazioni anatomiche.

 

Micosi e neoplasie

Le infezioni da funghi rappresentano una diffusa causa di malattia, le cui modulazioni di gravità dipendono anche e in particolar modo dalle condizioni dell’ospite parassitato.

E’ per questo che in malattie fortemente debilitanti, come le neoplasie, esse costituiscano un'importante causa di morbilità e mortalità, particolarmente in pazienti affetti da malattie linfoproliferative e in quelli sottoposti a trapianto di midollo osseo.

I fattori di rischio correlabili ad un'infezione micotica invasiva e variamente associabili tra loro sono la chemioterapia intensiva, i trattamenti steroidei a lungo termine, la radioterapia, il trapianto di midollo osseo, la neutropenia prolungata, la mucosite grave, i danni della barriera cutanea e intestinale, la terapia antibiotica, la malnutrizione, il deficit dell'immunità cellulo-mediata, la presenza di catetere venoso centrale, la flora nosocomiale e le patologie linfoproliferatìve. Nel paziente oncologico l'infezione può essere: a) superficiale con interessamento cutaneo, orofaringeo ed esofageo, delle basse vie urinarie; b) generalizzata per disseminazione ematogena (fungemia); c) viscerale con compromissione polmonare, renale e del SNC. La diagnosi delle infezioni micotiche è problematica, gli accertamenti emocoltura1i sono spesso negativi e pertanto si possono rendere necessari accertamenti invasivi (biopsie in esofagogastroscopia, broncolavaggio, agoaspirato percutaneo). Recentemente si sono resi disponibili test che, determinando gli antigeni micotici nel siero e nei liquidi biologici, dovrebbero essere di grande ausilio e rendere la diagnosi più agevole e tempestiva.

Negli ultimi trent'anni, la percentuale di incidenza delle infezioni micotiche è andata drammaticamente aumentando, sia in termini quantitativi, sia per diffusione di ceppi fungini generalmente endemici in limitate zone geografiche.

Secondo Del Favero A. (Int J Antimicrob Agents 2000 Oct;16(2):135-7) negli ultimi anni si è assistito, in pazienti neoplastici e neutropenici, ad un progressivo incremento delle micosi sistemiche, specialmente da candida e aspergillo (che può essere considerato una variante di candida), dovute ad un insieme di fattori compreso lo scadimento delle difese dell’ospite e il tipo di malattia associata.

Le varie combinazioni dei diversi fattori di rischio, in rapporto peraltro a una popolazione studiata non omogenea, rende però difficile la trasferibilità dei risultati di molti lavori clinici.

Inoltre, i campioni clinici sono spesso piccoli, frequentemente non paragonabili, con popolazioni a differente livello di rischio infettivo, definiti con differenti criteri riguardo al successo o al fallimento di una terapia.

Di qui il rischio da parte dei pazienti, di ricevere cure inappropriate o non ottimali.

Emerge dunque la necessità urgente, secondo l’autore, di chiarire gli aspetti controversi nella profilassi e terapia antifungina.

Dal punto di vista oncologico clinico, rivestono particolare importanza le localizzazioni micotiche degli organi interni, le micosi profonde, quelle infezioni fungine cioè, che si manifestano dopo inalazione dei conidi o delle spore degli agenti eziologici con una localizzazione primaria a livello polmonare e, nei pazienti immunocompromessi, possibile disseminazione sistemica.

La sintomatologia e l'aspetto radiologico delle micosi profonde non differiscono da quelli delle infezioni batteriche rendendo, pertanto, di importanza fondamentale effettuare una tempestiva diagnosi differenziale per poter approntare un adeguato e specifico trattamento terapeutico. Una corretta diagnosi di laboratorio di micosi profonda si ottiene valutando con accuratezza i risultati conseguiti da esami istologici, colturali e sierologici.

Le forme cliniche di micosi profonde attualmente più conosciute sono la candidosi, la più frequente e diffusa infezione fungina per l’uomo, l’aspergillosi e tutta una serie di altri miceti mal definibili e spesso varianti in minima misura l’uno dall’altro.

 

Candidosi

Con tale termine si intendono micosi profonde causate da lieviti appartenenti al genere Candida potenzialmente patogeni per individui affetti da particolari patologie (neoplasie, diabete) o trattati con antibiotici antibatterici o farmaci immunosoppressori nei quali si può successivamente riscontrare, con relativa frequenza, una disseminazione sistemica.

La sepsi da Candida, generalmente sostenuta da C. albicans (nel 25% da C. tropicalis e nel 10% da C. parapsilosis e C. glabrata) è aumentata di circa 400 volte negli ultimi anni negli ospedali americani e C albicans sembra essere responsabile del 10% di tutte le sepsi nosocomiali osservate

Il principale agente eziologico di candidosi profonda è C. albicans; tra le altre specie si possono annoverare in ordine di frequenza: C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. guilliermondii ed altre ancora.

Il tratto gastro-intestinale, come tutte le altre superfici corporee, può essere parassitato da Candida albicans proveniente sia da preesistenti colonizzazioni, sia dal torrente circolatorio. Una certezza diagnostica si può ricavare solo attraverso un prelievo bioptico, l'esclusione della presenza di altri agenti eziologici oppure mediante terapia ex iuvantibus, non risultando il solo esame colturale di per sé significativo. Fenomeni diarroici causati da C. albicans sono stati riscontrati in pazienti anziani sottoposti a prolungata terapia con antibiotici antibatterici.

Le gastriti sono epidemiologicamente poco frequenti e caratterizzate, solitamente, da gastralgia e vomito e dall'invasione del fungo di lesioni preesistenti (ulcere gastriche o resezioni chirurgiche dello stomaco). Le alterazioni prodotte nella mucosa gastrica risultano radiologicamente evidenziabili. L'invasività di C. albicans nelle mucose dell'intestino e del colon è stata evidenziata nelle autopsie di individui deceduti per malattie neoplastiche. In tali pazienti è stato verificato un aumento dell'adesività del lievito riferibile alla terapia antiblastica adottata (radioterapia e/o chemioterapia) che potrebbe rendere ragione dell'elevata incidenza di candidosi disseminate.

Le candidosi del tratto respiratorio sono, tra le micosi profonde, le più frequenti e le più complesse da diagnosticare per il carattere di commensalismo di C. albicans.

I polmoni, inoltre, possono rappresentare sia l'origine sia l'organo bersaglio di una micosi disseminata. L'indagine radiologica quasi mai risulta sufficientemente differenziale, dal punto di vista diagnostico, nel caso di candidosi del tratto respiratorio.

Indagini autoptiche retrospettive hanno evidenziato che le candidosi broncopolmonari sono epidemiologicamente assai più rilevanti di quanto ritenuto comunemente. I dati sierologici (determinazione dell'antigene nel fluido bronchiale) possono risultare diagnostici così come l'evidenziamento della presenza del lievito nel citoplasma dei fagociti professionali anche se la biopsia polmonare per l'indagine istologica rimane il principale criterio diagnostico.

Il rene rappresenta, clinicamente e sperimentalmente, l'organo bersaglio preferenziale nelle candidosi disseminate in cui può peraltro rappresentare la fonte di infezione.

La diagnosi di cistite o di nefrite può risultare particolarmente complessa non essendo il dato dell'urocoltura, pur quantizzato, assolutamente significativo, soprattutto in relazione alla modalità di prelievo (mitto intermedio, cateterizzazione) non effettuato direttamente dalla pelvi renale. Sintomi come ematuria, oliguria e anuria non sono patognomonici per la candidosi renale così come non risultano specifici i quadri radiologici. Ascessi perirenali causati da specie del genere Candida, dimostrabili attraverso aspirazione del materiale patologico ed esame colturale, possono comportare l'asportazione del rene.

L'endocardite da specie del genere Candida è una manifestazione relativamente rara ma molto rilevante clinicamente per la sua pericolosità (70% di mortalità) e difficoltà diagnostica e terapeutica. L'aumentata incidenza attuale della micosi può essere correlata, con insorgenza anche dopo lunghi periodi di tempo, a condizioni iatrogene quali interventi cardio chirurgici e cateterizzazioni cardiache divenute ormai operazioni abituali. Sebbene l'ecocardiografia abbia dimostrato una notevole utilità nell'evidenziamento di colonizzazioni da lieviti, particolarmente nei neonati, una diagnosi definitiva può essere fatta sulla base del rilevamento istologico e/o colturale negli emboli rimossi chirurgicamente.

Emocoltura e saggi sierologici non sempre forniscono indicazioni diagnostiche definitive in caso di endocardite da C. albicans ma, nei pazienti a rischio, possono consentire un efficace monitoraggio. Modelli sperimentali animali hanno dimostrato che le cellule di C. albicans in circolo tendono ad aderire maggiormente al tessuto endocardico necrotizzato con successiva colonizzazione così come, in vitro, aderiscono preferenzialmente alla fibronectina, un costituente esposto dai tessuti delle valvole cardiache traumatizzate dalla cateterizzazione cardiaca, ed alla plastica di protesi cardiache. Miocarditi e pericarditi sono solo eccezionalmente il risultato di una infezione primaria ma, molto più frequentemente, la conseguenza di una disseminazione sistemica e le lesioni sono riferibili a microascessi molto simili a quelli riscontrabili in altri organi quali il rene e il fegato. Flebiti e tromboflebiti sono state talvolta riscontrate in relazione ad operazioni di cateterizzazione della vena safena così come tromboflebiti della vena cava in associazione a cateteri venosi centrali, in cui la proliferazione lievitiforme può rappresentare un serio pericolo di trombi intracardiaci. Alcuni casi sono stati riportati di rottura dell'arteria polmonare, e dell'aorta dopo trapianto di cuore, causati da aneurismi micotici associati ad endocardite da C. albicans.

L'endoftalmite causata da specie del genere Candida può originarsi sia per via esogena mediante abrasione traumatica della cornea, in seguito ad operazioni di cataratta o all'uso di lenti intraoculari, sia, più frequentemente, quale conseguenza di una disseminazione ematica, particolarmente in individui tossicodipendenti e nei pazienti alimentati per via parenterale, o per estensione all'orbita di un'infezione di tessuti adiacenti.. Una diagnosi definitiva può essere formulata a volte, solo mediante esame colturale susseguente a vitrectomia.

Cheratiti e congiuntiviti causate da specie del genere Candida sono abbastanza rare, forse in relazione al potere antimicotico espresso dalle secrezioni congiuntivali, anche se un notevole incremento è stato riscontrato, negli ultimi tempi, per l'abuso di lenti a contatto e l'uso di corticosteroidi quali antiinfiammatori.

Meningiti e/o encefaliti costituiscono le principali manifestazioni cliniche delle candidosi del sistema nervoso centrale. I sintomi sono generalmente rappresentati da emicrania, rigidità nucale, letargia, disfunzione cerebrale, mentre paralisi e vomito sono meno frequenti. I parametri rilevabili dal liquor sono molto simili a quelli osservabili nel caso di meningiti batteriche, mentre la coltura non risulta sistematicamente positiva. L'infezione, che può essere secondaria ad una primitiva tubercolare o criptococcica, può risultare spesso fatale. E' stato suggerito che meccanismi immuni antifungini possano essere localmente attivati nell'encefalo, probabilmente in relazione al rilascio di interleuchina 1 endogena.

Artriti ed osteomieliti causate da specie del genere Candida sembrano in netto incremento nel corso degli ultimi anni. La diagnosi viene solitamente effettuata mediante esame colturale del liquido sinoviale od altro materiale aspirato da ossa ed articolazioni oltre che dalle corrispondenti indagini istologiche. Sintomi come dolore e rigonfiamento, e quadri radiologici non sono caratteristici. Le candidosi ossee possono instaurarsi sia per via esogena, con innesto traumatico nel sito di infezione, sia per disseminazione ematica, in particolare nei neonati. Ginocchia, sterno e costole sono i siti più frequentemente coinvolti probabilmente in relazione a traumi o ad interventi di chirurgia toracica.

La peritonite causata da specie del genere Candida, un evento raro solitamente correlato a perforazione gastrointestinale, dialisi peritoneale o chirurgia addominale, è caratterizzata da un elevato tasso di mortalità. E' stato ipotizzato che, in neonati immaturi, possa sussistere una correlazione tra ipotermia grave e perforazione dell'intestino con peritonite causata da C. albicans.

Epatiti e spleniti sono relativamente frequenti come manifestazioni secondarie di candidosi disseminate ma relativamente rare quali infezioni primarie. A volte può risultare difficile dimostrare l’eziologia fungina dei microascessi anche mediante laparatomia o biopsia e l'emocoltura è positiva solamente in un'esigua parte dei casi accertati clinicamente. Di una certa utilità nella diagnosi di epatiti e spleniti, che possono prevedere un tasso di mortalità del 50%, si sono rivelate indagini come tomografia assiale computerizzata, risonanza magnetica nucleare, ultrasuoni e scintigrafia. La splenectomia può essere indicata per il trattamento di ascessi splenici in pazienti leucemici se intrapresa prima della remissione ematologica.

Pancreatiti candidosiche possono mimare adenocarcinomi sia clinicamente sia all'esame citologico successivo ad agoaspirazione richiedendo, per la diagnosi differenziale, l'esame istologico.

E' stato verificato che alcune forme di candidosi possono coinvolgere il feto prima della nascita, come evidenziabile istologicamente in polmoni di bambini morti subito dopo il parto. Infezioni da C. albicans del sacco amniotico e del cordone ombelicale sono state inequivocabilmente associate a gravi anomalie del feto.

Con il termine di candidosi disseminata si intende il coinvolgimento, in seguito a candidemia, di almeno due siti corporei. Spesso la distinzione tra candidosi profonda e disseminata può essere fatta solo in base a valutazioni di carattere autoptico. La fonte di infezione può essere endogena, in genere il tratto gastrointestinale, iatrogena, rappresentata prevalentemente dalle pratiche di cateterizzazione od esogena, ambientale, in particolare per i pazienti gravemente ustionati.

La diagnosi generica si basa sull'evidenziamento di cellule lievitiformi e/o pseudomicelio nei preparati istologici dei tessuti parassitati o microscopici diretti del materiale clinico.

L'esame colturale non richiede particolari accorgimenti in quanto i lieviti opportunisti appartenenti a specie del genere Candida si riproducono sia a temperatura ambiente sia a 37°C sui più comuni terreni di laboratorio. L'identificazione specifica, eseguibile mediante numerosi sistemi commerciali, manuali e automatizzati, può avere anche importanza a fini epidemiologici.

La diagnosi sierologica di candidosi è la più frequente e complessa da effettuarsi in micologia medica a causa delle caratteristiche endogene dell'agente eziologico più frequentemente coinvolto, C. albicans.

La metodologia più largamente utilizzata per la ricerca di anticorpi diagnostici è la doppia immunodiffusione in agar gel di Outcherlony che permette l'evidenziamento di bande di precipitazione il cui numero ha un valore prognostico.

Tale metodica, per quanto generalmente adottata, non ha ancora superato tutte le obiezioni sulla sua assoluta specificità diagnostica per candidosi profonde. Le differenti valutazioni possono essere attribuite non solo alla variabilità della popolazione dei pazienti ed alla non ancora definitiva standardizzazione delle metodologie, ma anche all'uso di differenti antigeni commerciali e non. Usando il metodo della doppia immunoelettroforesi bidimensionale è stato possibile dimostrare l'esistenza di 78 differenti antigeni idrosolubili in C. albicans. Si può presumere che gli antigeni somatici di natura proteica siano tanto più specifici quanto più risultino privi di mannani, antigeni della parete cellulare ritenuti responsabili, oltre che di false positività nella diagnosi anticorpale di candidosi profonde, anche della maggior parte delle reazioni crociate con altri generi e specie. La relativa reattività crociata interspecifica delle specie del genere Candida rappresenta, peraltro, un cospicuo vantaggio procedurale, in quanto un unico antigene (ricavato solitamente da un ceppo di C. albicans di riferimento) risulta efficace nella diagnosi di candidosi ad eziologia specifica varia, evitando la necessità di esaminare il siero del paziente con un indefinito numero di antigeni specie specifici. Un incremento di sensibilità può essere ottenuto con un'opportuna colorazione della reazione di immunodiffusione. Il saggio di immunodiffusione è semplice ed informativo, ma il suo valore è limitato dal tempo (48-72 ore) necessario per l'evidenziamento delle bande di precipitazione e dalla relativa sensibilità. Un miglioramento è apportato dall'elettrosineresi che fornisce risultati nell'ambito di due ore e mostra una buona correlazione con la reazione di doppia immunodiffusione.

Il saggio di doppia immunodiffusione può consentire anche una valutazione quantitativa facendo reagire una quantità costante di antigene contro diluizioni progressive del siero del paziente ed esprimendo, come titolo, la più alta diluizione che ancora permette di visualizzare una banda di precipitazione.

Agglutinine contro antigeni di C. albicans, presumibilmente da riferirsi a mannani della parete cellulare, sono determinabili in quasi tutti gli adulti sani tanto che la loro mancanza è da considerarsi quale indice di grave deficienza immunitaria. Il saggio di agglutinazione diretta, tuttavia, può spesso risultare un utile mezzo diagnostico in relazione alla presenza di titoli anticorpali ritenuti significativi.

Una candidosi può essere presunta se il titolo in agglutinazione è di 1:16 o maggiore, specialmente se anche il saggio di immunodiffusione è positivo, o se è dimostrabile un incremento di quattro volte nel titolo in campioni successivi di siero.

Il saggio di agglutinazione indiretta con particelle inerti (ernazie, lattice) alle quali viene adsorbito un antigene di C. albicans si è rivelato un utile mezzo di diagnosi per candidosi profonde e ha valore sia diagnostico sia prognostico. La sua specificità è minore di quella del saggio in immunodiffusione pur presentando notevoli vantaggi di rapidità e sensibilità.

Molto efficace, per quanto ritenuto non ancora completamente specifico, è il saggio di agglutinazione passiva su particelle di lattice (od altri supporti) adsorbiti con anticorpi anti-C. albicans indicato per la ricerca di vari antigeni in circolo.

Questo saggio si rivela particolarmente efficace nella sierodiagnosi di candidosi in pazienti immunodepressi, che sono i più esposti all'infezione e per i quali può non essere riscontrabile un adeguato titolo anticorpale. Un titolo di 1:8 o maggiore è considerato diagnostico per candidosi profonda mentre titoli minori possono essere indice di una colonizzazione o di una reazione non specifica (criptococcosi, tubercolosi) ma anche di un'incipiente candidosi. Decrementi di quattro volte in titolo depongono per l'efficacia di una eventuale terapia adottata o per l'eliminazione della colonizzazione che, in pazienti a rischio, può precedere la disseminazione. La natura intermittente dell'antigenemia nelle candidosi disseminate può rendere necessaria la ripetizione ad intervalli ravvicinati del saggio del siero di pazienti clinicamente sospetti.

Il saggio di immunofluorescenza indiretta ha un significato diagnostico simile a quello determinato dalla dimostrazione di agglutinine nel siero. Titoli relativamente bassi determinati mediante immunofluorescenza indiretta sono riscontrabili nella popolazione normale, mentre valori anticorpali più alti od incrementanti sono da considerarsi buoni indicatori di candidosi disseminate.

L'immunofluorescenza diretta, per quanto presenti problemi non superati di reazioni crociate tra le varie specie, può trovare un'utile applicazione in una diagnosi generica istopatologica retrospettiva, quando non sia stato parallelamente eseguito un opportuno esame colturale

Il saggio di sensibilità cutanea alla candidina è utile quasi esclusivamente per rilevare eventuali deficienze dell'immunità cellulo-mediata. Reazioni di ipersensibilità ritardata sono spesso assenti nei pazienti affetti da candidosi croniche mucocutanee.

Il problema diagnostico, qualunque sia la metodologia adottata, rimane delicato nella discriminazione tra infezione e malattia. Varie metodiche sono state sviluppate (inibizione dell'emoaggIutinazione, gas-cromatografia, saggi radioimmunologici ed immunoenzimatici) per l'evidenziamento di reazioni antigeniche che compaiono in circolo in caso di candidosi disseminata.

Particolare importanza rivestono i mannani parietali che si riscontrano per la maggior parte legati ai rispettivi anticorpi sotto forma di immunocomplessi circolanti, che devono essere dissociati (digestione con alcali o calore e successiva dialisi) prima della determinazione quantitativa.

L'uso di anticorpi monoclonali, diretti contro specifici determinanti antigenici proteici immunodominanti (47 kDa), riscontrabili esclusivamente nel corso di candidosi disseminate, potrebbero elevare la specificità della sierodiagnosi.

La determinazione quantitativa di metaboliti (mannoso, arabinitolo) di specie appartenenti al genere Candida nel siero di pazienti può essere effettuata mediante gascromatografia e rappresentare un utile sussidio diagnostico nei casi di candidosi disseminata.

Il trattamento antimicotico delle candidosi del tratto gastro-intestinale viene solitamente eseguito utilizzando clotrimazolo e nistatina. Antimicotici di uso sistemico quali il ketoconazolo od il miconazolo possono risultare efficaci per quanto, in alcuni pazienti immunodepressi, si renda spesso necessario un successivo trattamento con amfotercina B per via endovenosa.

Amfotercina B e 5-fluorocitosina, eventualmente in associazione, debbono essere considerati il trattamento terapeutico di scelta delle candidosi profonde e disseminate pur essendo utilizzabili altri antifungini, come il miconazolo per via endovenosa. I derivati imidazolici, ad eccezione del fluconazolo, non essendo significativamente secreti a livello urinario possono essere utilizzabili per irrigazione topica ma non per via orale nelle infezioni delle vie genito-urinarie. L'efficacia del trattamento antifungino dovrebbe essere controllata attraverso indagini sierologiche e colturali. I ceppi isolati in corso di terapia dovrebbero essere sistematicamente indagati per la determinazione della sensibilità in vitro agli antifungini al fine di verificare eventuali fenomeni di resistenza. Nelle forme endocardiche il trattamento antifungino sistemico deve essere associato ad intervento chirurgico in quanto la proliferazione cellulare del lievito può impedire la diffusione del farmaco.


 

Cenni clinici sulle micosi non candida

Adiaspiromicosi. Malattia cosmopolita dovuta al Chrysosporium parvum, in cui il tratto respiratorio costituisce la normale via di ingresso dei conidi uninucleati. La localizzazione primaria ed unica dell'infezione è il polmone, in quanto i conidi non sono in grado di replicarsi.

L'infezione può variare dalla forma lieve, sono riscontrabili solo lesioni polmonari microscopiche, alla grave, ove noduli bianco-grigiasti sono osservabili nel parenchima polmonare con possibile coinvolgimento tracheo bronchiale e dei linfonodi mediastinici.

Il soggetto infettato può manifestare lieve ipertermia, tosse, calo ponderale, astenia e facile affaticabilità, sino ad una insufficienza respiratoria che può essere causa di morte.

Aspergillosi. L’agente causale più frequente è Aspergillus fumigatus, la cui localizzazione più frequente è quella polmonare, seguita da quella secondaria cerebrale (con una. mortalità di circa 100%) e renale.

Queste forme invasive si presentano, radiologicamente, nell’apparato respiratorio come una broncopolmonite con infiltrati multipli o come una massa singola ad aspetto tumorale, l’aspergilloma; nel sistema nervoso centrale, come granulomi che possono mimare dei meningiomi.

Negli altri tessuti e organi, anche se più raramente interessati, è possibile riscontrare la formazione di aggregati miceliali, gli aspergillomi, che vengono spesso visualizzate come masse tumorali.

Il trattamento medico si fonda sull'impiego di amfotericina B e 5-fluorocitosina; in seconda scelta, sull'itraconazolo ad alto dosaggio.

Blastomicosi. L'infezione, contratta apparentemente da fonti naturali, inizia a livello polmonare e può rimanervi confinata oppure diffondere, per via ematica, determinando lesioni focali ad ossa, cute e visceri; presenta numerose analogie di sintomatologia e manifestazioni cliniche con la tubercolosi, quali infiltrati parenchimali, linfangite e linfoadenite.

L'evoluzione può essere benigna e l'infezione risolversi spontaneamente, oppure, attraverso i macrofagi, può localizzarsi nel tessuto cutaneo, nelle ossa e in altri organi rimanendovi allo stato di latenza per riattivarsi successivamente dando origine a una forma polmonare secondaria a rapida disseminazione

La forma polmonare più grave (polmonite lobare) è caratterizzata da tosse produttiva, escreato striato di sangue e ipertermia con possibile interessamento pleurico.

Criptococcosi. E’ endemica in tutto il mondo ed è causata da Cryptococcus neoformans, responsabile di una forma infettiva generalmente di tipo benigno i cui sintomi si evidenziano a livello respiratorio con tosse scarsamente produttiva, modesto incremento della temperatura, dolore pleurico e malessere generale.

Talvolta può svilupparsi una meningo-encefalite che solitamente evolve rapidamente in coma con esito spesso fatale. Il criptococcoma cerebrale è costitutito da un singolo granuloma localizzato, spesso identificato come una massa tumorale.

La terapia della criptococcosi meningea, particolarmente in pazienti affetti da AIDS, può risultare limitata dalla scarsa disponibilità di farmaci che, unitamente a caratteristiche di atossicità, presentino la capacità di raggiungere il sistema nervoso centrale oltrepassando la barriera emato-encefalica, considerando inoltre la necessità di prolungare il trattamento terapeutico anche dopo la negativizzazione colturale e sierologica per la frequente possibilità di recidive. Il fluconazolo assolve in modo soddisfacente a tali esigenze, associato eventualmente ad altri antimicotici, come l'amfotercina B, che possono contribuire ad eliminare focolai di infezione prevalentemente polmonari.

Istoplasmosi. L'istoplasmosi è una malattia cosmopolita da infezione a localizzazione inizialmente polmonare che si contrae per inalazione di microconidi di Histoplasma capsulatum.

Nel caso si tratti di un'infezione primaria, la sintomatologia insorge dopo 10-18 giorni, fase in cui avviene la proliferazione del fungo. Inizialmente i sintomi sono rappresentati da febbre, malessere generalizzato, mialgia. L'infezione polmonare, che presenta un quadro radiologico non caratteristico, può essere grave ed il fungo si può disseminare, all'interno dei macrofagi, in diversi distretti dell'organismo dove le lesioni evolvono nel tempo dando luogo a calcificazioni simili a quelle polmonari. A volte, peraltro, il fungo può rimanere vitale a lungo e causare successivamente un'infezione disseminata cronica. In caso di infezione secondaria, i sintomi si manifestano più precocemente (3-7 giorni) e l'evoluzione della malattia è molto meno grave, non riscontrandosi, solitamente, adenopatia ilare, coinvolgimento pleurico o disseminazione del microrganismo. L'istoplasmosi polmonare cronica è associata, solitamente, a difetti strutturali od anatomici dell'organo, si manifesta particolarmente nelle aree endemiche in individui enfisematosi tra i 40 e i 50 anni e può evolvere in una forma cavitaria progressiva.

L'istoplasmosi disseminata, particolarmente frequente negli ospiti immunocompromessi, è caratterizzata da marcata epatosplenomegalia, leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Nei bambini al di sotto dell'anno di età i primi sintomi sono rappresentati da un elevato rialzo della temperatura e da polmonite interstiziale con prognosi infausta senza un adeguato trattamento terapeutico. Negli adulti la forma disseminata è caratterizzata da rialzi febbrili intermittenti, calo ponderale e stato di debolezza.

Histoplasma capsulatum può rimanere vitale per molti anni, anche nelle lesioni calcificate.

Alterate sequenze delle fasi implicate nella risoluzione dell'infezione possono causare fibrosi aberrante, che nella sua forma più lieve è rappresentata dal persistere della formazione granulomatosa con aspetto di cavità a parete sottile, radiologicamente definita dal tipico aspetto a moneta. Ulteriori complicanze possono considerarsi l'istoplasmoma, fibromi o granulomi mediastinici e, nei casi più gravi, fistole broncopolmonari. La reinfezione dopo la guarigione è un evento estremamente raro, presumibilmente di natura endogena piuttosto che esogena, dovuto alla sussistenza dell'agente eziologico nell'organismo, che può riattivarsi da foci latenti particolarmente in seguito a traumi.

E' stato dimostrato che una deficienza immunitaria, naturale od indotta, riguardante in particolare i linfociti T e derivante in parte da un'anomala produzione di interleuchina 1 e di interleuchina 2, si traduce in un'accresciuta sensibilità dell'ospite alle infezioni da H. capsulatum che esprime, inoltre, un potenziale immunosoppressorio.

La diagnosi istologica si basa sull'evidenziamento, nei tessuti parassitati, di cellule ovali o rotondeggianti, eventualmente in blastogonia (23 x 3-4 mm.). Caratteristicamente le cellule lievitiformi delle tre varietà di H. capsulatum vengono ritrovate all'interno degli istiociti.

Nelle forme asintomatiche di istoplasmosi causate da H. capsulatum, l'infezione si risolve spontaneamente. Le forme profonde o disseminate ìnvece necessitano di un adeguato trattamento terapeutico basato, come per le altre micosi disseminate, essenzialmente sull'impiego di amfotercina B.

Contrariamente a quanto verificabile nei casi di coccidioidomicosi e blastomicosi, la risoluzione è relativamente rapida e le recidive particolarmente rare. Nei casi di interessamento meningeo, si può intervenire con infusioni intratecali del farmaco stesso. I derivati imidazolici, ed il ketoconazolo in particolare, possono essere proficuamente utilizzati soprattutto in relazione alle modalità di somministrazione per via orale, e, in genere, quando il trattamento con amfotercima B non sia praticabile.

Paracoccidioidomicosi. E’causata dal fungo dimorfico Paracoccidioides brasiliensis, che può produrre un'infezione primaria polmonare, in seguito ad ìnalazione dei conidi ambientali in aree endemiche, di solito asintomatica e ad evoluzione benigna e, nei pazienti immunodepressi, una micosi disseminata con lesioni granulomatose in vari organi per diffusione prevalentemente ematica. Le manifestazioni cliniche più frequentemente riscontrate riguardano lesioni ulcerative a carico delle membrane mucose orali, nasali e gengivali, con possibile interessamento del viso e, più raramente, intestinali ed anorettali.

L'infezione cronica progressiva polmonare è sintomatica e clinicamente contraddistinta da insufficienza respiratoria, febbre, dispnea, tosse produttiva con espettorato spesso striato di sangue. Radiologicamente si evidenzia un maggiore coinvolgimento dei lobi inferiori, sebbene tutto il polmone possa essere infettato. Nel caso in cui i polmoni siano interessati da una disseminazione secondaria per via ematica sono osservabili lesioni granulomatose generalizzate.

Lesioni cutanee in altri siti anatomici si riscontrano nei casi più gravi e sono la conseguenza della disseminazione per via ematica e linfatica. Lesioni cutanee primarie, dovute ad innesto traumatico dì materiali infetti, sono estremamente rare.

L'aspetto radiologico e le manifestazioni cliniche di paracoccidioidomicosi viscerale possono porre problemi di diagnosi differenziale con enterite, tubercolosi e linfomi. Nell'età prepuberale la paracoccidioidomicosi generalizzata ha spesso un esito fatale ed è caratterizzata da lesioni cutanee di tipo acneiforme. In questi pazienti l'agente eziologico può essere frequentemente isolato dal sangue e dal midollo per il coinvolgimento sistemico dello scheletro con evidenti lesioni osteolitiche.

Anticorpi specifici sono regolarmente prodotti in pazienti con paracoccidioidomicosi e vi è una correlazione diretta tra gravità della malattia e titolo anticorpale.

Le forme disseminate di paracoccidioidomicosi richiedono un trattamento adeguato con amfotercina B. Analogamente alle altre micosi disseminate, antimicotici come i derivati azolici, e l'itraconazolo in particolare, possono risultare talvolta efficaci.

Feoifomicosi, ialoifmicosi, penicillosi (marneffei), zigomicosi ed altre rare infezioni micotiche, stanno acquistando negli ultimi anni sempre maggior importanza, in quanto si possono rendere responsabili di quadri patologici, talvolta molto gravi, in funzione delle condizioni compromesse di  pazienti immunocompromessi.

Solitamente la localizzazione primaria si presenta a livello polmonare, da dove è possibile un’infezione disseminata, tipicamente in individui affetti da altre malattie primarie, quali leucemie e diabete, ed in quelli trattati con farmaci antibatterici ad ampio spettro o con farmaci immunodepressori.

 

La candida nei tumori

L’infezione da candida ha assunto un’importanza via via crescente negli ultimi anni, sia perché si è presa coscienza della sua enorme diffusione, sia per le sue capacità aggressive nei pazienti affetti da neoplasie.

Spesso la diagnosi di infezione da candida può essere difficile e sfuggire al clinico come riporta  Escuro R.S (Am J Med 1989 Dec;87(6):621-7), Karaev Z.O (Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1992;(5-6):41-3) e Walsh T.J. (N Engl J Med 1991 Apr   11;324(15):1026-31);  prova ne è che l'incidenza autoptica è più elevata rispetto ai dati epidemiologici e clinici.

Kiehn TE (Am J Clin Pathol 1980 Apr;73(4):518-21) ad esempio, analizza la prevalenza di funghi in campioni clinici di pazienti malati di cancro per il periodo di 15 mesi, con determinazione specifica dei campioni.

5 tipi di candida (albicans, toluropsis, parapsilosis, krusei e toluropsis glabrata) vengono trovati nel 97,1% dei campioni isolati. Nel 75% dei casi in campioni di sangue e di urine, è costante  la presenza di 3 lieviti, Candida albicans, tropicalis e parapsilosis. In alcuni campioni (urine, apparato respiratorio, fluido spinale), è presente uno specifico fungo in relazione al medesimo tessuto.

La maggior parte dei funghi viene identificata entro 48 ore dall'isolamento della coltura.

Hopfer RL (J Clin Microbiol 1980 Sep;12(3):329-31), raccogliendo 19457 colture di sangue per il periodo di 12 mesi ed utilizzando il metodo radiometrico per la ricerca dei funghi, rileva la presenza di candida albicans e di candida tropicalis nel 79% dei casi.

Hughes WT (Pediatr Infect Dis 1982 Jan‑Feb‑ 1 (1): 11‑8) con l'intento di acquisire ulteriori informazioni sulle configurazioni cliniche della candidiasi sistemica, studia per 2 mesi con completo esame autoptico 109 casi deceduti. Febbre, granulocitopenia, recidive neoplastíche e terapia antibiotica ed immunosoppressiva facevano parte del profilo clinico in circa il 90% dei pazienti. L'88% evidenzia più di un organo interno affetto da candidiasi, escludendo peraltro le lesioni epiteliali dell'apparato respiratorio e intestinale. Gli organi più interessati in ordine di frequenza risultano: polmone, milza, rene, fegato, cuore e cervello. La Candida albicans è l'agente causale nel 91% dei casi a confronto dei rimanenti 18 ceppi. Si segnala come culture effettuate ante-mortem risultavano di limitato aiuto diagnostico e come queste infezioni concomitanti siano state spesso sottovalutate.

Nel corso degli anni però, anche in seguito alle terapie antifungine effettuate, si assiste ad una variazione percentuale delle varie specie fungine colonizzanti i pazienti neoplastici, tant’è che circa 20 anni dopo Krcmery V. “Invasive yeast infections other than Candida spp. in acute leukaemia.” (J Hosp Infect. 1999 Mar;41(3):181-94.) riporta che la C. albicans è presente nel 51% dei casi, le specie non candida nel 34%, mentre gli altri tipi di funghi nel 15%. 

 E’ possibile comunque che le reali incidenze di morbilità e di mortalità siano tuttora sottostimate, specialmente a livello clinico, vista anche l'enorme e ingiustificata variabilità dei tassi di infezione riscontrati negli stessi gruppi di pazienti (leucemie, trapianto di midollo osseo, tumori solidi), nei diversi paesi.

 

Le candida specie in oncologia. Lavori

 

Da molti anni quindi si è preso coscienza di questo mondo ancora così misterioso, di questo iceberg micologico che, secondo il parere dei più autorevoli scienziati, potrà avere un impatto enorme in microbiologia medica. 

E non poche sorprese si attendono nel momento in cui ci si addentra sempre di più in um mondo ancora così sconosciuto come è quello dei funghi, dove la loro capacità patogena sembra risiedere non solo e non tanto in una struttura genetica fissa, quanto nella loro rapida capacità di adattamento ai diversi substrati nutritivi.

In pratica cioè può accadere che una stessa sorgente nutritiva determini una convergenza genetica di specie fungine diverse, oppure che funghi della stessa specie ma messi a contatto con terreni diversi, in poco tempo differiscano tanto da non essere riconosciuti come simili.

Hopfer R.L. (J Clin Microbiol 1980 Sep;12(3):329-31) ad esempio ha trovato in colture post-mortem di un malato leucemico, ben 4 specie diverse di candida.

Aksoycan N. inoltre (Mikrobiyol Bul 1976 Oct;10(4):519-21) ha dimostrato che 7 diversi ceppi di candida in realtà hanno la stessa struttura antigenica.

Odds F.C.  (Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg [A] 1984 Jul;257(2):207-12) riferisce come lo stesso ceppo di Candida può colonizzare differenti comparti anatomici in tempi diversi.

Hellstein J. (J Clin Microbiol 1993 Dec;31(12):3190-9) individua la comune origine clonale sia dei ceppi commensali che di quelli patogeni della candida albicans.

La pressione epidemiologica in aumento per queste nuove patologie quindi, ha impresso una notevole accelerazione nella conoscenza della biologia fungina, stimolando approcci culturali sempre più raffinati, specialmente in oncologia, con lo scopo di capire sempre meglio nei malati neoplastici il ruolo e l’interazione delle infezioni micotiche.

Davies AN (Oral Microbiol Immunol 2002 Apr;17(2):79-84) si propone di valutare l’incidenza di contaminazione fungina orale in pazienti con cancro in stadio avanzato, e per questo esamina campioni da 120 soggetti.

Si rinviene la presenza di funghi nel 66% dei casi, in cui sono peraltro presenti protesi dentarie e un basso flusso di salivazione, fattori da ritenersi di rischio e che suggeriscono nuova strategie per la prevenzione della candidosi.

Queste oggi rappresentano, secondo Segal BH “Fungal infections in non transplant patients with hematologic malignancies.” (Infect Dis Clin North Am. 2002 Dec;16(4):935-64, vii) la prima causa di morbilità e di mortalità nei pazienti affetti da neoplasie del sistema emolinfopoietico, concetto ribadito da  Martino R “Invasive fungal infections in hematology: new trends.” (Ann Hematol. 2002 May;81(5):233-43. Epub 2002 May 04.) che sottolinea come, pur rimanendo la candida albicans il primo fungo patogeno, l’incidenza delle specie non.candida stia continuamente aumentando negli ultimi anni.

Che la candida albicans sia tuttora al primo posto come incidenza nei malati neoplastici lo riferisce anche Kovacicova G “Prospective study of fungaemia in a single cancer institution over a 10-y period: aetiology, risk factors, consumption of antifungals and outcome in 140 patients.” (Scand J Infect Dis. 2001;33(5):367-74.) che trova, analizzando la fungemia di 140 azienti, la C. albicans nel 52,9% e le non albicans specie nel 32,1%., queste ultime favorite dalla profilassi con itraconazolo.

Altro elemento rilevante è l’indice di mortalità più elevato riscontrato bei pazienti con infezione da non albicans specie (50%) rispetto alla C. albicans (18,7%).

Anche per Kunova A “Eight-year surveillance of non-albicans Candida spp. in an oncology department prior to and after fluconazole had been introduced into antifungal prophylaxis.” (Microb Drug Resist. 1997 Fall;3(3):283-7.) la C. albicans rimane al primo posto come causa di fungemia, anzi nel periodo di studio dal 1989 al 1996 si assiste, secondo la ricercatrice, ad una dominuzione delle specie non candida nelle emoculture, che passano da una percentuale del 25,7% all’11,9%.

 In un altro lavoro Uzun O “Predictors of outcome in cancer patients with candidemia.” (Ann Oncol. 2000 Dec;11(12):1517-21.) analizza tutti i dati dal 1974 al 1999 riguardanti la presenza di candidemia nei pazienti e i fattori prognostici, compresi gli elementi predittivi di mortalità, arrivando alla conclusione che il tasso globale di mortalità oscilla dal 33% al 75%, e che non dipende dal tipo di candida infettante. Piuttosto l’età più avanzata, la presenza e persistenza di uno stato di neutropenia e l’estensione dell’infezione ad altri organi, hanno una maggiore importanza prognostica nei malati di cancro cui sia stata riscontrata una candidemia.

Quello che emerge insomma è che quasi invariabilmente le neoplasie, si dimostrano come le principali condizioni morbose determinanti le disseminazioni fungine in tutto l’organismo umano.

Safdar A (Antimicrob Agents Chemother 2001 Jul;45(7):2129-33) ad esempio, in uno studio prospettico al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and Department of Medicine, partendo dal fatto che le infezioni fungine sistemiche nosocomiali provengono dalla flora batterica endogena del paziente, valuta prospetticamente la stratificazione delle specie di Candida e il profilo di suscettibilità antifungina.

Il cancro, 61.8% d’organo e 23,7% d’origine ematica, si dimostra la malattia più frequente sottostante ad un’infezione micotica, nel 91% dei pazienti, in cui la Candida albicans rappresenta il micete predominante, con il 67,3%

Lo studio inoltre sottolinea l’importanza di un assiduo controllo dei ceppi fungini, per effettuare un’idonea profilassi e una terapia empirica preventiva antifungina.

In un altro lavoro, lo stesso Safdar A, (Bone Marrow Transplant 2002 Dec;30(12):931-5), partendo sempre dal fatto che la maggior parte delle candidiasi ematogene originano dalla flora dell’ospite, analizza l’impatto della colonizzazione da candida sulla mortalità a breve termine (14 gg.),  prospettivamente in 193 pazienti ospedalizzati tra il 1998 e il 1999.

Il risultato è che, dei malati di cancro, muore il 19,4% nei tumori solidi, 61,5% in quelli ematologici, 57,9% nei trapiantati di midollo.

La mortalità si rivela più alta nei pazienti con C. glabrata e con C. krusei rispetto a quelli con C.albicans, a meno che non vi sia una colonizzazione di diversi comparti anatomici.

Lo studio dimostra la bassa sopravvivenza dei pazienti affetti da neoplasie ematologiche o trapiantati di midollo, con la colonizzazione fungina descritta.

Lo stesso autore in un altro lavoro, “Candida glabrata and Candida krusei fungemia after high-risk allogeneic marrow transplantation: no adverse effect of low-dose fluconazole prophylaxis on incidence and outcome.” (Bone Marrow Transplant. 2001 Nov;28(9):873-8.)  sottolinea come nei pazienti con trapianto di midollo, si assista ad una variazione nel tempo dei ceppi che provocano la temuta complicanza della candidemia.

Egli analizza 204 casi dal 1997 al 1999, riscontrando 14 casi  (6,8%) di candidemia ai quali era stato somministrato in via preventiva fluconazolo alla dose di 100-200 mg al giorno.

Delle specie di candida la Candida glabrata (53.3%) risulta al primo posto, seguita dalla C. krusei (33.3%) e dalla C. parapsilosis (13.3%), con la C. albicans completamente assente.

La Candida glabrata risulta essere il micete più frequentemente riscontrato nella candidemia di  pazienti leucemici anche nello studio di Viscoli C. “Candidemia in cancer patients: a prospective, multicenter surveillance study by the Invasive Fungal Infection Group (IFIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).” (Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1071-9.).

Più dettagliatamente lo studio viene condotto su 249 episodi di candidemia, 90 in pazienti con tumori solidi, 156 con tumori del sistema emolinfopoietico, nei quali viene riscontrata la C.albicans nel 70% dei primi (63 su 90) e nel 36% (58 su 159) dei secondi.   

La mortalità globale entro 30 giorni risulta essere del 39% (97 su 249), attribuibile in gran parte alla C. glabrata.

Questo stesso micete viene chiamato in causa anche in un altro lavoro Bodey GP “The  epidemiology of Candida glabrata and Candida albicans fungemia in immunocompromised patients with cancer.”(Am J Med. 2002 Apr 1;112(5):380-5.) che valuta le caratteristiche dei pazienti con candidemia sia da C glabrata (116) che da C albicans.(116).

La prima si manifesta più spesso nei pazienti con tumori del sangue e in quelli trattati preventivamente con fluconazolo, mentre la seconda è spesso associata ad altre infezioni, a tromboflebite settica ed è inoltre sensibile ai trattamenti antifungini con fluconazolo e amfotercina.

A questi invece la C. glabrata è scarsamente sensibile, ed è per questo motivo che ha acquisito uno notevole importanza clinica, specialmente in pazienti neutropenici.

In un altro studio dello stesso autore invece “Hematogenous infections due to Candida parapsilosis: changing trends in fungemic patients at a comprehensive cancer center during the last four decades.” (Diagn Microbiol Infect Dis. 2002 Sep;44(1):11-6.), è la C parapsilosis il più frequente micete rinvenuto nella candidemie di pazienti neoplastici, che passa da una percentuale del 20,9% nel periodo 1974-1982 al 36,1% nel quinquennio 1993-98. Parimenti aumentata è l’incidenza della C Krusei, che passa dal 5,9% al 10,5%.

Anche  uno studio di Girmenia C “Rising incidence of Candida parapsilosis fungemia in patients with hematologic malignancies: clinical aspects, predisposing factors, and differential pathogenicity of the causative strains.” (Clin Infect Dis. 1996 Sep;23(3):506-14.) condotto dal 1983 al 1994 rivela che la C. parapsilosis è la causa più frequente di candidemia, dall’autore messa in connessione diretta con l’applicazione di cateteri venosi centrali

I dati riscontrati sono da mettere in relazione probabilmente con le terapie preventive antifungine, in grado di far diminuire altre NAC candide endogene ma non la C parapsilosis.

Alla stessa conclusione arriva anche el-Mahallawy HA “A prospective study on fungal infection in children with cancer.” (J Med Microbiol. 2002 Jul;51(7):601-5.) che in 55 casi studiati in un centro oncologico pediatrico, rinviene come primo micete contaminante la C parapsilosis, seguita dalla C tropicalis, responsabili di infezioni prevalentemente polmonari (35,7%) ed ematiche (25,7%).

Il tasso di mortalità riferito all’infezione fungina è del 28,5% a monte di una mortalità globale del 40% dei casi esaminati.

Groll AH “Prevention of fungal infections in children and adolescents with cancer” (Klin Padiatr. 2001 Sep;213 Suppl 1:A50-68.) riporta invece un più alto tasso di mortalità, dell’ordine del 50-75% dei pazienti oncologici con infezione da candida, a monte di un incidenza del 10-25% evidenziatasi malgrado l’instaurazione di terapie antifungine preventive.

Negli adulti comunque secondo  Krupova Y “Prospective study on fungemia in children with cancer: analysis of 35 cases and comparison with 130 fungemias in adults.” (Support Care Cancer. 2000 Sep;8(5):427-30.), sembra più frequente l’infezione da C.Albicans rispetto ai bambini.

Un altro autore invece, Kontoyiannis DP “Risk Factors for Candida tropicalis fungemia in patients with cancer.” (Clin Infect Dis. 2001 Nov 15;33(10):1676-81. Epub 2001 Sep 24.) riferisce una maggior frequenza di Candida tropicalis nel causare fungemia, rispetto alla Candida albicans, specialmente in pazienti affetti da leucemia, e che abbiano esibito una prolungata neutropenia.con la necessità di una prolungata permanenza nell’unità intensiva durante l’episodio infettivo.

E sempre nei pazienti leucemici la C. Tropicalis sembra possedere uno spiccato tropismo per il sistema nervoso centrale, dove è in grado di causare meningiti quasi invariabilmente mortali.

Difatti McCullers JA “Candidal meningitis in children with cancer” (Clin Infect Dis. 2000 Aug;31(2):451-7. Epub 2000 Aug 28.) riporta 11 episodi mortali dovuti a meningite da C. tropicalis  su 12 diagnosticati.

Un elevato tasso di mortalità dovuto ad infezione fungina è descritto anche da Krcmery V. Jr “Nosocomial Candida krusei fungemia in cancer patients: report of 10 cases and review.” (J Chemother. 1999 Apr;11(2):131-6), in particolare alla C. Krusei che si dimostra molto più letale della C. albicans.

Kremery V. “Non-albicans Candida spp. causing fungaemia: pathogenicity and antifungal resistance.” (J Hosp Infect. 2002 Apr;50(4):243-60.) effettua in seguito uno studio più articolato sulle specie che causano candidemia, evento particolarmente frequente nei malati di cancro.

Nelle due decadi fino al 1990 le NAC (non albicans candida specie) rappresentano il 10-40% di tutte le candidemie, rispetto al 35-65% del periodo 1991-1998.

In queste le percentuali sono: C. parapsilosis (20-40% di tutte le Candida specie), C. tropicalis (10-30%), C. krusei (10-35%) and C. glabrata (5-40%), C. lusitaniae (2-8%) e C. guilliermondii (1-5%).

Altre specie come C. rugosa, C. kefyr, C. stellatoidea, C. norvegensis and C. famata sono più rare ammontando complessivamente all’1% delle candidemie.

In termini di virulenza e di patogenicità sembra che le NAC specie siano superiori alla C albicans, pur rimanendo globalmente uguale il tasso di mortalità (15-35%), più alto in presenza C tropicalis and C. glabrata (40-70%), molto basso in  C. parapsilosis.

Fattori di rischio aggiuntivi sono rappresentati da inserzione di cateteri venosi centrali e urinari, neutropenia, profilassi farmacologia antifungina, benché una resistenza all’amfotercina si evidenzi in minor proporzione rispetto ai derivati azolici.

Alle stesse conclusioni giunge anche Paterson PJ “The combination of oral amphotericin B with azoles prevents the emergence of resistant Candida species in neutropenic patients.” (Br J Haematol. 2001 Jan;112(1):175-80.) che segnala l’aumento di incidenza di infezioni da candida non albicans specie in pazienti neutropenici, parallelamente ad un decremento della C albicans, negli ultimi anni. Questo in rapporto alle terapie profilattiche antifungine effettuate con ketoconazolo nel periodo 1985-6, con fluconazolo + amfotercina 1991-92 e itraconazolo 1998-9, che determinano un decremento globale delle infezioni da candida dal 69,3% (1985) al 57,5% (1991) al 46% (1998), dovuto principalmente a quello della C. albicans (49%, 23,1% e 25,2% rispettivamente nei tre periodi).

Sostenitrice di una terapia preventiva antifungina è anche Smolianskaia AZ “Infections of a fungal etiology in the cancer clinic” (Klin Lab Diagn. 1996 Jan-Feb;(1):30-2.).Partendo dal fatto che la C. albicans è presente nel 28% dei malati di cancro, da sola o in associazione batterica, l’unico modo di contrastarla consiste nel adottare misure farmacologiche antimicotiche, della cui efficacia è convinta.

Anche un’altra studiosa, Kunova A “Candida glabrata, Candida krusei, non-albicans Candida spp., and other fungal organisms in a sixty-bed national cancer center in 1989-1993: no association with the use of fluconazole.” (Chemotherapy. 1995 Jan-Feb;41(1):39-44.), è dell’avviso di somministrare terapie antifungine preventive nei malati di cancro.

Ella considera la frequenza della C. krusei prima che il fluconazolo fosse inserito nei protocolli terapeutici (1990) e dopo, arrivando alla conclusione che dopo 3 anni l’incidenza risulta più bassa (14,8% vs 16,5%).

La C. albicans risulta altresì il fungo isolato più frequentemente ancorché in aumento (74,2% nel 1993 vs il 64,3% ne1989).

Nucci M invece “Fungemia in cancer patients in Brazil: predominance of non-albicans species.” (Mycopathologia. 1998;141(2):65-8.) rileva in 43 pazienti oncologici una percentuale di candidemie da non albicans specie molto superiore rispetto alla C. albicans (solo 5 casi), risultando la candida tropicalis il ceppo più frequente (16 su 43 casi). 

Il cambiamento nel tipo di colonizzazione fungina è da attribuirsi, oltre che alla malattia di fondo e allo stato di neutropenia, anche alle terapie profilattiche antifungine.

A tal proposito Marr KA “Development of fluconazole resistance in Candida albicans causing disseminated infection in a patient undergoing marrow transplantation.” (Clin Infect Dis. 1997 Oct;25(4):908-10.) riferisce in un suo studio come la candida sia capace di acquisire in breve tempo una resistenza ai derivati azolici in seguito a terapia preventiva.

Anche Leung WK “Oral colonization, phenotypic, and genotypic profiles of Candida species in irradiated, dentate, xerostomic nasopharyngeal carcinoma survivors.” J Clin Microbiol. 2000 Jun;38(6):2219-26., analizzando la colonizzazione fungina del cavo orale in pazienti post-irradiati, denuncia la notevole adattabilità della C. albicans, capace di attuare variazioni genotipiche e fenotipiche in breve tempo per sopravvivere alle terapie antifungine.

Sempre in tema di radioterapia Redding SW “Epidemiology of oropharyngeal Candida colonization and infection in patients receiving radiation for head and neck cancer.” J Clin Microbiol. 1999 Dec;37(12):3896-900. riporta un tasso di infezione da candida del 27% di tutti i  pazienti trattati, in cui la C. albicans rappresenta il 78%.

Mucke R “Fluconazole prophylaxis in patients with head and neck tumours undergoing radiation and radiochemotherapy.” Mycoses. 1998 Nov;41(9-10):421-3. trova, in 50 pazienti affetti da carcinoma squamocellulare della regione cervicale, la presenza di C. albicans nel 40% dei casi.

Il monitoraggio del micete prima e dopo trattamento con fluconazolo evidenzia una buona sensibilità, per cui un trattamento preventivo in questi casi andrebbe sempre attuato.

E’ chiaro però che al di fuori delle colonizzazioni epiteliali esiste il forte rischio di sviluppo di ceppi resistenti, la qual cosa impone una ricerca di prodotti antifungini più idonei.

Non tutti però concordano sulla necessità di somministrare preventivamente farmaci antifungini, un’operazione che ha, secondo Del Favero A “Management of fungal infections in neutropenic patients: more doubts than certainties?” (Int J Antimicrob Agents. 2000 Oct;16(2):135-7.) più dubbi che certezze a causa del carattere non omogeneo delle infezioni sistemiche fungine, che non permette la facile trasferibilità dei risultati nei diversi lavori clinici. Ulteriori notevoli limitazioni poi, come l’esiguità dei campioni analizzati, per di più con differenti rischi infettivi, o i differenti criteri nel definire gli esiti positivi o negativi, costituiscono insormontabili ostacoli.

Anche le metanalisi sui doversi trials clinici effettuati non sono scevri dalle stesse problematiche.

Il tutto espone i pazienti al rischio di terapie antifungine inappropriate di tipo preventivo, un campo di intervento che andrebbe perciò ben chiarificato.

A tal proposito De Marie S. “New developments in the diagnosis and management of invasive fungal infections.” “Haematologica. 2000 Jan;85(1):88-93.” raccomanda di utilizzare antifungini solo in presenza di candidemia accertata, evitando il fluconazolo quando si è in presenza di Candida glabrata o C. krusei, da trattare invece con formulazioni liposomiali di amfotercina B, più efficace e meno tossica di quella in dispersione colloidale.

Anche per Pagano L “Retrospective study of candidemia in patients with hematological malignancies. Clinical features, risk factors and outcome of 76 episodes.” (Eur J Haematol. 1999 Aug;63(2):77-85. Eur J Haematol. 1999 Aug;63(2):77-85.) l’amfotercina è l’antifungino d’elezione in presenza di candidemia, un’evenienza abbastanza frequente e temibile (26 deceduti su 76 diagnosticati) specialmente nei pazienti leucemici, dove il micete più frequentemente rinvenuto è la C. albicans (70% delle candidemie).

Ed in questi un fattore di rischio importante è rappresentato proprio dalle terapie preventive antifungine da derivati azolici. 

Tali terapie preventive, è il motivo di un altro studio Abi-Said D “The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species.”

(Clin Infect Dis. 1997 Jun;24(6):1122-8.). in realtà producono delle variazioni di percentuale fra le varie specie, non una variazione o diminuzione globale di tutte le specie di candida.

In questo studio difatti, effettuato su 491 casi di candidasi ematogena si sottolinea come ad una diminuzione della C. albicans e della C. tropicalis dovuta alle terapie preventive antifungine, corrisponde un parallelo aumento della C. krusei e della C. glabrata.

Della stessa opinione è Herbrecht R. “The changing epidemiology of fungal infections: are the lipid-forms of amphotericin B an advance?” (Eur J Haematol Suppl. 1996;57:12-7.).

Nei pazienti neoplastici, il rischio di un’infezione sistemica è fondamentalmente legato ad uno stato prolungato di neutropenia, eventualmente associato ad altri fattori, come le lesioni delle mucose, il catetere venoso centrale, le terapie immunososppressive e l’uso di antibiotici ad ampio spettro.

Di tutto ciò si avvantaggiano le non albicans specie, in particolare la C. glabrata e la C. krusei, largamente resistenti a terapie antifungine preventive come il fluconazolo.

La formulazione liposomiale di amfotercina, oltre che più tollerata rispetto a quella convenzionale, sembra produrre una risposta positiva nel 60% dei casi. 

Hoppe JE (Mycoses 1997 Jan-Feb;40(1-2):47-54) in un’analisi retrospettiva su 64 pazienti che avevano ricevuto trapianto di midollo tra il 1992 e il 1994; mostra che la colonizzazione fungina è un evento che accade spesso dopo BMT, malgrado si instauri presto un doppio trattamento profilattico antifungino, e che in questi casi le specie di candida non-albicans sono le più frequenti.

Una temibile evenienza per questi pazienti poi, come riferisce Chen CY “Hepatosplenic fungal infection in patients with acute leukemia in Taiwan: incidence, treatment, and prognosis.”  (Ann Hematol. 2003 Feb;82(2):93-7. Epub 2003 Jan 08.) è l’infezione epatosplenica (7,4% dei casi) da C tropicalis seguita da C albicans, che ha un alto tasso di mortalità specialmente nei pazienti leucemici che hanno effettuato chemioterapia.

Epstein JB (Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996 Mar;81(3):291-6) partendo dal fatto che è in costante aumento il rischio di infezioni fungine e le loro potenziali conseguenze fatali nei trapiantati di midollo, effettua uno studio in cui pazienti leucemici che hanno assunto fluconazolo per profilassi vengono comparati ad un gruppo senza profilassi antifungina.

Egli arriva alla conclusione che una profilassi antifungina non svolge alcun ruolo positivo per la candidiasi orofaringea e per quella sistemica.

Di qui la necessità di ricercare nuovi antifungini efficaci nella profilassi.

La mortalità globale poi, come riferisce Bohme A “Antifungal prophylaxis in neutropenic patients with hematologic malignancies: is there a real benefit?” (Chemotherapy. 1999 May-Jun;45(3):224-32.) non varia anche se sono state effettuate terapie preventive antifungine.

Kruger WH “Treatment of mycotic infections after haemopoietic progenitor cell transplantation with liposomal amphotericin-B.” (Bone Marrow Transplant. 1998 Dec;22 Suppl 4:S10-3. ) effettua uno studio su 115 pazienti che hanno subito trapianto di midollo, ai quali viene somministrata amfotercina liposomiale alla dose di 10mg/kg per 61 giorni.

La risposta è positiva nel 62,9% dei casi; nel restante 37,1% si evidenzia una candidemia con un tasso di mortalità molto elevato, del 93,3%, cosa che impone ulteriori studi per nuove formulazioni antifungine.

Di diverso parere è invece Goranov S “Antifungal prophylaxis with low doses fluconazole in patients with hematological malignancies.” (Infect Control Hosp Epidemiol. 2000 May;21(5):336-7.) che consiglia, in pazienti con neoplasie del sangue, l’uso preventivo di basse dosi di fluconazolo, in grado di diminuire l’incidenza delle micosi e la durata dei periodi febbrili.

C’è da dire però che si tratta di valutazioni concernenti l’analisi di campioni  prelevate dagli epiteli, non del sangue, tant’è che il micete predominante si è rivelato la C. albicans.

Kullberg BJ “Epidemiology of opportunistic invasive mycoses.” (Eur J Med Res. 2002 May 31;7(5):183-91.) è dell’avviso che nella candidiasi disseminata origina il più delle volte dal tratto gastro intestinale e venga favorita dalla chemioterapia e dagli interventi chirurgici addominali, con un aumento di incidenza dei ceppi di Candida glabrata, C. tropicalis and C. krusei.

Anche per Khan SA “Infection and mucosal injury in cancer treatment.” (J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(29):31-6.) la mucosa orale e gastro intestinale rappresentano una barriera contro le invasioni sistemiche fungine. Il danno causato dalla chemioterapia che ha un effetto citotossico sull’epitelio, apre senz’altro le porte a qualsiasi colonizzazione e invasione.

In uno studio di Kralovicova K “Fungemia in cancer patients undergoing chemotherapy versus surgery: risk factors, etiology and outcome.” (Scand J Infect Dis. 1997;29(3):301-4.) invece, gli interventi chirurgici rappresentano una fonte maggiore di candidemia (92%) rispetto alla chemioterapia (42%) nei gruppi considerati.

Il tasso di mortalità inoltre risulta essere del 20% nei post-operati rispetto al 7,7% dei chemioterapizzati.

Le terapie convenzionali favoriscono dunque l’infezione da candida. 

Il problema di trovare nuovi  antifungini più efficaci si era presentato anche nelle decadi precedenti:

Horn R (Rev Infect Dis 1985 Sep-Oct;7(5):646-55) era arrivato alle stesse conclusioni; difatti il suo studio riporta che la candidiasi disseminata all’autopsia è la stessa nei pazienti con leucemia, linfoma e anemia aplastica, sia  trattati che non trattati preventivamente con antifungini.

Significativamente invece più bassa risulta la candidemia nei pazienti trattati, affetti però da tumori solidi.

Rodu B (Cancer 1988 Nov 1;62(9):2042-6), rinviene in 50 pazienti con leucemia acuta e sottoposti a terapia antineoplastica, una percentuale di colonizzazione orale da Candida nelle sue varie specie, che risulta alla fine essere presente nel 90 % circa dei casi.

30 pazienti con presenza di pseudo ife vengono trattati con 400 mg di ketoconazolo al giorno per via orale per più di 5 giorni, che produce l’eradicazione del fungo in 9 casi.

17 pazienti di questo gruppo, esibendo febbre persistente e neutropenie, vengono trattati in aggiunta  con amfotercina B, che riesce ad eliminare le colonie solo in 1 caso.

7 dei 15 casi non trattati all’inizio con ketonazolo, hanno presentato una candidasi disseminata.

Risultando dunque bassa l’efficacia del ketoconazolo, unitamente all’incapacità dell’amfotercina di eliminare ulteriormente le colonie fungine, si richiama fortemente la necessità di trovare nuove strategie terapeutiche antimicotiche efficaci.

Dello stesso avviso è Martino P (Cancer 1989 Nov 15;64(10):2030-4), che consiglia di trattare tempestivamente con antifungini gli episodi febbrili manifestatisi in pazienti affetti da neoplasie ematologiche, sussistendo un maggior pericolo di morte laddove non si attui una terapia adeguata.

Ramirez-Amadorv (Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997 Aug;84(2):149-53), in uno studio su 46 pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose dell’orofaringe, sottoposti a radioterapia ed analizzati clinicamente prima, durante e dopo il trattamento di radioterapia, sottolinea come questa favorisca l’insediamento delle micosi sulla mucosa buccale.

Tutti i pazienti, riferisce, andarono incontro a  ad un processo di xerostomia con iposalivazione, su cui si insediarono progressivamente colonizzazioni da candida albicans nell’ordine dell’85%.

Quantunque alcuni casi (5) risposero in un primo momento al trattamento antifungino, le colonie fungine riapparvero nei follow-up susseguenti.

Ben il 17,4% sviluppò una candidasi clinica durante la radioterapia.

Tali risultanze dimostrano come il problema del trattamento profilattico con antifungini sia, secondo il parere dell’autore, una cosa ancora non risolta.

Paula CR (Mycopathologia 1990 Nov;112(2):119-24), arriva alle stesse conclusioni, affermando che la radioterapia effettuata in pazienti con cancro del cavo orale determina un aumento delle colonie fungine.

Hornstein OP (Dtsch Med Wochenschr 1979 Jul 20;104(29):1033-6) del resto aveva già sottolineato l’alta incidenza della micosi orale nelle varie forme di leucoplachia (34%, 49% e 50%), e ancora di più (71,5%) nel carcinoma della mucosa orale.

L’autore afferma che probabilmente la candidiasi orale nella leucoplachia non sia carcinogenetica come tale, ma che può essere presa però un indicatore di una sofferenza del  sistema immunitario.

Non solo la mucosa orale, ma anche quella dell’apparato genitale, subisce una colonizzazione fungina in seguito a radioterapia.   

E’ quanto riporta Talwar P (J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 1992;36(3):311-6) in seguito ad uno studio condotto su pazienti con carcinoma della cervice, nelle quali entro le due settimane seguenti un ciclo di radioterapia, si manifesta una marcata e significativa crescita di funghi in diversi punti della mucosa.

Fernandez Navarro JM (An Esp Pediatr 1989 Nov;31(5):455-60) in uno studio su 8 bambini affetti da neoplasia e concomitante candidasi sistemica che vengono esaminati per 2 anni, rileva la presenza di infezioni fungine con le seguenti localizzazioni: 3 pneumonite, 2 candidiasi epatosplenica, 1 localizzazioni plurime, 2 sepsi.

Sottolinea perciò l’importanza di una pronta e prolungata terapia antifungina.

La capacità di colonizzare diversi punti dell’organismo viene ribadita da molti autori, i quali riportano come le infezioni fungine siano in grado di colonizzare in particolare il distretto epatosplenico.

Zweegman S (Ned Tijdschr Geneeskd 1994 Jan 1;138(1):35-8) dopo aver sottolineato che la candidiasi epatosplenica è in costante aumento in pazienti con tumori ematici e in chemioterapia, descrive il caso di una donna di 45 anni trattata per leucemia acuta, che sviluppa i sintomi di una candidiasi epatosplenica, con  febbre persistente e leucopenia. Sia l’ecografia che la TAC rivelano la presenza di ascessi d’origine candidosica, il cui trattamento consiste nella somministrazione di  anfotercina endovena. e fluconazolo orale.

Schmidt H (Dtsch Med Wochenschr 1986 May 23;111(21):816-20) parimenti riporta 3 pazienti affetti da leucemia acuta, in cui si evidenziano molteplici ascessi delle dimensioni di 1-2 cm, nel fegato e nella milza rilevati all’ecografia e alla TAC. La febbre settica presente e le condizioni cliniche però non migliorano dopo la somministrazione di antibiotici a largo spettro.

Anche altri autori quali Maxwell AJ (Clin Radiol 1988 Mar;39(2):197-201), Suzuki H (Kansenshogaku Zasshi 1979 Jan;53(1):23-8) e Izuhara K (Kansenshogaku Zasshi 1986 Oct;60(10):1160-4) Schmidt H (Radiologe 1987 Jan;27(1):20-4 descrivono casi di leucemia complicati con la formazione di ascessi fungini epatosplenici.

L’ultimo autore peraltro sottolinea la capacità di diffusione dei funghi, testimoniata in particolar modo in un caso che ha esibito, dopo autopsia, disseminazione del fungo nella milza, fegato, reni, polmone e sistema nervoso centrale.

Tajima K, (Intern Med 1998 Jun;37(6):542-5) nel descrivere le colonizzazioni fungine del fegato, parla di formazioni simil tumorali; espone il caso di un paziente di 26 anni con leucemia acuta mielogena, cui viene diagnosticata una sindrome IPT, cioè multipli pseudotumori infiammatori nel fegato.

Egli presenta completa remissione dopo l’induzione  terapeutica, ma poi accusa pesantezza nel quadrante superiore e febbre intermittente.

Dopo l’ecografia che rivela molteplici noduli, la biopsia conferma necrosi focali epatiche compatibili con IPT.

Dopo alcuni cicli di terapia i noduli si mostrano in aumento, e in seguito ad una seconda biopsia si evidenzia fibrosi.La sindrome da IPT dovrebbe essere distinta dall’ascesso e dai noduli metastatici.

Shaikh BS (Cancer 1980 Mar 1;45(5):1025-8) descrive un uomo di 67 anni con leucemia mielomonocitica, che sviluppa fungemia durante l’induzione chemioterapia, a cui fa seguito una localizzazione nel fegato e nel polmone con infiltrati granulomatosi contenenti funghi., che regrediscono dopo un’appropriata terapia.

Dopo quasi 12-15 settimane però, si evidenzia un’osteomielite da candida albicans, che rispone anch’essa al trattamento con anfotercina B e fluorocitosina.

Rumi A (Chir Ital 1986 Jun;38(3):299-304) riporta un caso di esofagite da Candida che si evolve in una neoplasia maligna.

Egli spiega il fatto, addossando la colpa alle lesioni procurate nelle ricerche diagnostiche, come biopsia, brushes, radiazioni.

Anche Fobbe F. (ROFO Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed 1986 Jan;144(1):106-7) descrive un caso di esofagite da candida che radiograficamente ha l’apparenza di un carcinoma.

Bandini G (Acta Haematol 1986;75(2):116-9) riporta il caso di una candidosi rinvenuta inaspettatamente. Un uomo caucasico di 37 anni con leucemia acuta non-linfocitica, effettua un trapianto allogenico di midollo non compatibile; in seguito, dopo trattamento con ciclofosfamide, irradiazione total body e citosina arabinoside, riceve dalla sorella un trapianto di T linfociti e assume ciclosporina A.

Subito dopo il trapianto sviluppa febbre e rash cutanei, seguiti, dopo terapia steroidea ad alte dosi, da febbre, insufficienza renale acuta, ittero, progressiva perdita di coscienza e decesso dopo 2 settimane.

Inaspettatamente l’autopsia rivela una candidasi profonda del fegato e del rene, con i tubuli pieni e occlusi dagli organismi e dalle ife della candida albicans.

L’unicità di questo caso e il decorso clinico fulminante non hanno permesso di iniziare  un’appropriata terapia antifungina.

Blash JL (Clin J Oncol Nurs 2002 Nov-Dec;6(6):323-31), riferisce che le infezioni fungine sistemiche stanno diventando sempre più comuni nei pazienti con neoplasie ematologiche soggetti a terapia antineoplastica.

La presenza di una leucemia mieloide o linfoide più l’uso della chemioterapia per eliminare totalmente le  cellule maligne dal midollo, conduce i pazienti ad un protratto stato di neutropenia.

Durante la profonda e prolungata fase di neutropenia, i pazienti ricevono terapia antibiotica per infezioni batteriche manifeste o sospette.

Comunque, quando la febbre o altri segni di infezione continuano malgrado la terapia antibiotica, il paziente necessita frequentemente di essere trattato per infezioni fungine sistemiche manifeste o sospette.

Queste infezioni possono occorrere in pazienti che ricevano terapia antileucemica standard o una terapia di un protocollo di ricerca che preveda nuovi farmaci, combinazioni di nuovi farmaci, alte dosi, oppure nuovi schemi di farmaci già conosciuti.

Dopo che la terapia è iniziata, può continuare dopo le dimissioni, la qual cosa è importante che venga ben conosciuta a chi pratica le cure oncologiche.

Anche Jahagirdar BN Semin Respir Infect 2002 Jun;17(2):113-20 è dell’avviso che le infezioni fungine siano la prima causa di morbilità e di morte nei pazienti con neoplasie ematologiche e nei trapiantati di midollo o con cellule staminali.

Quantunque le specie di candida e di aspergillo siano i più comuni patogeni fungini, diversi altri inusuali funghi patogeni stanno venendo sempre più alla ribalta come causa di infezioni in questi pazienti, quali Fusarium, Zygomycetes, Scedosporium, Trichosporon, Malassezia, Alternaria, Paecilomyces, and Penicillium.

Molte di queste rare infezioni hanno un andamento clinico caratteristico.

Una pronta diagnosi e una rapida terapia sono la chiave per raggiungere il successo.

Nucci M (Braz J Infect Dis 2002 Jun;6(3):124-8), partendo dal fatto che stanno venendo alla luce continuamente problemi sulla resistenza ai farmaci antifungini, dovuti ad un’aumentata incidenza delle infezioni micotiche e al diffuso uso di questi farmaci, sottolinea l’importanza di incrementare gli sforzi per sviluppare idonei test di suscettibilità fungina.

Il test ideale dovrebbe avere un’alta riproducibilità, buona correlazione con le risultanze cliniche, e dovrebbe essere di facile esecuzione; questa meta, purtroppo oggi non è stata ancora raggiunta.


 

Considerazioni generali

Il panorama fungino che si è delineato dai precedenti lavori appare estremamente vario e complesso, oltreché ancora in gran parte ignoto.

Gli elementi importanti che emergono si possono riassumere nei seguenti punti:

· Le infezioni da candida sono costantemente presenti nei pazienti oncologici, rappresentando il primo agente microbico parassitante le mucose, il sangue e gli organi interni.

· Le candidosi profonde interessano una percentuale di pazienti che varia dal 20% al 40%, a seconda dei lavori, ivi contando solo le candidemie.

· Le percentuali di invasione profonda risultano invece molto più alte a livello autoptico, dove la presenza delle candide viene riscontrata in quasi la totalità dei casi esaminati.

· Controversa appare la frequenza delle varie candide nelle diverse statistiche effettuate analizzando i decenni prima del 1990 e il decennio seguente. Restando indiscussa la quasi esclusiva presenza della C. albicans nelle colonizzazione degli epiteli, secondo la maggior parte degli autori essa sarebbe sempre il ceppo principale anche nelle infezioni profonde, con una percentuale dell’ordine del 60-70%, mentre le non albicans specie ne sarebbero responsabili per il 20-35%.

· Lo spartiacque temporale a cavallo del 1990, periodo in cui sono entrati in vigore i protocolli contenenti di routine terapie preventive antineoplastiche, secondo alcuni autori non avrebbe determinato variazioni nella presenza delle candidosi profonde; secondo altri invece avrebbe invece favorito un maggiore sviluppo di ceppi non albicans, quali la C. tropicalis, C. glabrata, C. Krusei, C. parapsilosis, di volta in volta ritenute ciascuna come primo agente infettante, in funzione di questo o quel lavoro. Forse, data la rapida adattabilità della candida, importante non è il tipo di candida che invade l’organismo, ma il fatto che questo possa essere invaso sempre e comunque da questo micete, quando sussistano le condizioni  al suo sviluppo.

· Le cosiddette terapie preventive antifungine in alcuni studi sono visti come indispensabili per prevenire la diffusione sistemica delle candide; secondo altre sarebbero inutili, agendo è vero sulle localizzazioni superficiali, ma risultando inefficaci in quelle profonde, dove il tasso di mortalità non avrebbe subito alcuna variazione fino ad oggi.

Di fatto comunque le infezioni fungine nei pazienti oncologici rimangono a tutt’oggi un problema irrisolto, dalle dimensioni sicuramente più estese di quanto lo si possa ritenere, anche in considerazione della difficoltà di svelare completamente tutte le opportunità di invasione fungina nell’organismo umano.

 

Candida causa del cancro?

Giunti a questo punto viene allora da porsi una domanda più radicale: è possibile considerare la candida come la causa eziologia del cancro?

A ben guardare difatti, le infezioni profonde e disseminate dai ceppi di candida esibiscono, dal punto di vista clinico, una notevole somiglianza con la patologia tumorale:

L’andamento cronico, la capacità di svilupparsi in tutti i tessuti ed organi, la formazione di masse spesso simili, la refrattarietà ad ogni tipo di terapia, sono tutti elementi che suggeriscono una possibile identità tra malattia neoplastica e malattia fungina profonda.

C’ è da aggiungere poi che non pochi autori nel corso degli anni hanno ipotizzato un coinvolgimento delle candide nella produzione e nella formazione delle masse tumorali, cioè una causalità eziologia diretta.

Già nel 1911 Rous P. aveva ottenuto lo sviluppo di tumori maligni mediante trasmissione con filtrati cellulari delle masse neoplastiche (JAMA 1983 Sep 16;250(11):1445-9).

Nel 1939 Reich W. aveva dimostrato che il cancro è trasmissibile e quindi d’origine infettiva (“La biopatia del cancro“ Varese 1994).

Ginsburg I. (Science 1987 Dec 11;238(4833):1573-5) dimostra come cellule tumorali di topo infettate da candida albicans e iniettate in ceppi singenici, esibiscano un’aggressività e una capacità di crescita notevolmente aumentate rispetto a cellule tumorali non infettate.

Questa accresciuta capacità invasiva verso cellule già memorizzate, potrebbe essere la spiegazione del fallimento, non spiegato in oncologia, dei trapiani di midollo fra gemelli monocoriali.

Perri G.C (Toxicol Eur Res 1981 Nov;3(6):305-10) riporta l’alta incidenza di neoplasie in topi alimentati con quote aggiuntive di proteine ricavate dalla candida.

O'Grady JF “Candida albicans as a promoter of oral mucosal neoplasia.” (Carcinogenesis 1992 May;13(5):783-6) sviluppa un modello di carcinogenesi della mucosa orale, usando il carcinogeno solubile 4NQO (4­ossido‑nitroquinoline), combinandolo con un modello di candidosi orale, per esaminare le capacità della candida albicans di promuovere lo sviluppo di una neoplasia in un epitelio appositamente iniziato di ratti Sprague‑Dawley.

Questi vengono iniziati con l'applicazione di 4NQ0 nel palato e nella lingua, 3 volte a settimana per 4 settimane.

Gli animali ricevono sia applicazioni di esteri di forbolo utilizzato come promotore, sia con la candida albicans per l'induzione dell'infezione orale, oppure non ricevono nessuna applicazione.

Gli animali vengono uccisi fra la 32a e la 52a settimana, per l'esame microscopico dei palato e della lingua.

Vengono anche usati gruppi di controllo 1) non trattati 2) solo con infezione da candida 3) solo con esteri di forbolo 4) solo con 4NQO associato a tetraciclina o appropriato veicolo.

Alla fine, lo sviluppo di carcinoma nei gruppi sperimentali si dimostra simile ai gruppi di controllo positivi, indicando come i ceppi di candida utilizzati hanno la stessa capacità di promuovere alterazioni neoplastiche dell'estere di forbolo, riconosciuto già come promotore. Ancora, i ceppi di candida causano alterazioni entro la 34a settimana, senza lesioni aggiuntive fino alla 52a.

Questo indica che l'ipotesi che i ceppi di candida abbiano un ruolo nel causare la trasformazione neoplastica negli uomini, è ben fondata.

Anche Zhang KR “Effect of candidal infection on the hyperplastic oral epithelium.” (Chung Hua Kou Chiang Hsueh Tsa Chih 1994 Nov;29(6):339-41, 384) analizza l’effetto di un'infezione da candida sull'epitelio iperplastico orale.

Egli utilizza dapprima DMBA per produrre cambiamenti sulla struttura epiteliale, dall'iperplasia benigna alla displasia con gradi differenti di gravità, in criceti dorati. Dopo di ciò inocula la candida albicans, in grado di indurre la displasia epiteliale dall’iperplasia benigna, e, se il punto di partenza è la displasia epiteliale, determinare la trasformazione maligna. Ciò implica che l'infezione da candida del cavo orale andrebbe sempre diagnosticata e trattata per i rischi di degenerazione neoplastica connessi con la presenza della candida..

Field EA “Does Candida have a role in oral epithelial neoplasia?” J Med Vet Mycol 1989;27(5):277‑94 partendo dal fatto che le candidosi vaginali e cutanea sono relativamente comuni, riferisce che esiste oltre a queste un'evidenza clinica ed epidemiologica di casi documentati, anche se non numerosi, correlata con le neoplasie cervicali o col carcinoma dell'epidermide.

L’ipotesi di un nesso diretto fra infezione cronica da candida e neoplasia dei cavo orale, suggerita da qualche studioso, è fonte però di una grossa area di controversia.

Dal punto di vista radiologico e clinico inoltre, moltissime volte le masse di colonie fungine vengono confuse con delle masse neoplastiche.

Ad esempio Hanci M “Cerebral candidiasis presenting as a mass lesion” (ZentralbI Neurochir 1998;59(2)-129-31) riporta un caso di pseudotumore causato da specie di candida, senza altra evidenza di un'infezione. Mentre llgren EB “Cerebellar mass caused by Candida species. Case report.” (J Neurosurg 1984 Feb;60(2):428-30) ripoferisce di un caso di massa cerebellare causata da ceppi di candida, senza un’evidenza della presenza di una malattia sistemica o extra-cranica.

Liu SF “Morphology of fungi in the slides prepared from esophageal balloons.” (Chutig Hua Clilitig Liu Tsa Chih 1986 Jan;8(1).-42-4) sottolinea come, su 1762 casi selezionati di neoformazioni esofagee, queste abbiano un'apparenza morfologica fungina. In accordo con la forma degli aggregati formati da funghi e batteri nei preparati, furono individuati 4 tipi morfologici: tipo cotone, tipo peli di cammello, tipo capelli, tipo 3 diramazioni.

Anche se la presenza di funghi nei preparati può essere dovuta, almeno in parte secondo lo studioso, ad una poca igiene nella popolazione esaminata, una positiva associazione comunque, fra la quantità di funghi rinvenuti e la displasia e il cancro dell'esofago ha un suo significato biologico che dovrebbe essere investigato più approfonditamente.

In un altro lavoro invece, Rumi A, “Candida esophagitis simulating a neoplasm.” (Chir Ital 1986 Jun;38(3)-299-304) descrive un caso di esofagite da Candida che si è sviluppata come tumore maligno.

Analogamente alle stesse conclusioni, cioè che la candida giochi un ruolo primario nello sviluppo del cancro dell’esofago, ci arrivano altri autori come Fobbe F. (ROFO Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed 1986 Jan;144(1):106-7) Bathia V. (Indian J Gastroenterol 1989 Jul;8(3):171-2) Marnejon T. (Am J Gastroenterol 1997 Feb;92(2):354-6)  per il cancro dell’esofago.

Miller-Hjelle MA “Polycystic kidney disease: an unrecognized emerging infectious discase?” (Emerg Infect Dis 1997 Apr-Jun;3(2):113-27) premette che normalmente il rene policistico viene ritenuto come una delle più comuni malattie genetiche. Egli invece utilizza prima dei reagenti, che  evidenziano endotossine batteriche e fungine nelle cisti fluide del rene.

Esamina poi tessuti e liquido cistico provenienti da 3 pazienti con rene policistico per la ricerca di funghi, che risulta positiva; positività non riscontrata in esami di reni normali.

Egli conclude lo studio supponendo che il rene policistico possa essere causato da un'infezione, al momento emergente, o da una tossicosi microbica in una sub-popolazione vulnerabile.

Un modello causale tumorale della candida viene descritto da Krogh P “Possible mycological etiology of oral mucosal cancer: catalytic potential of infecting Candida albicans and other yeasts in production of N-nitrosobenzyImethylamine.”  che individua una possibile eziologia micotica nel cancro orale:

Nello studio vengono isolati funghi da 12 casi di lesioni precancerose (leucoplachia ed eritroleucoplachia) campionando le lesioni e la mucosa normale di ciascun paziente, con la presenza di 21 ceppi dì candida albicans appartenente a 15 biotipi, 2 ceppi di candida tropicalis e 2 di toluropsis glabrata.

Si ottengono biopsie per l'esame istologico.

Il potenziale catalitico dei lieviti in grado di formare NBMA dal precursore N-benzilmetilamina e nitriti, viene stabilito a Ph 6,8. L'NBMA prodotto viene identificato e quantificato.

I tassi di nitrificazione, calcolati in base alla quantità di nitrosamina assorbita da quella prodotta chimicamente, vengono rapportatati al numero di cellule fungine.

I diversi ceppi di lieviti differiscono nella capacità di nitrificazione, risultando i ceppi di candida albicans appartenenti ai biotipi 051, 147, 151, 153, 157, 353 (i quali più raramente occorrno rispetto agli altri), quelli che esibiscoo il più alto potenziale di nitrificazione.

La candida tropicalis, parapsilosis e glabrata risultava ad un più basso livello di potenziale.

I ceppi con alto potenziale di nitrificazione in genere vengono isolati dalle lesioni precancerose più avanzate.

I lieviti risultano presenti sulla superficie dell'epitelio delle lesioni come ramificazioni fungine, e in alcuni casi si estendono dalla superficie agli strati più profondi.

Ciò può suggerire un sistema di trasporto fungino che può veicolare i precursori presenti nella saliva sulla superficie, fino ai piani più profondi, dove la nitrosamina prodotta si può depositare.

Perciò esiste un'ulteriore evidenza che conferma l'ipotesi che certi ceppi di candida albicans e di altri lieviti hanno un ruolo causale nello sviluppo dei cancro orale, mediante produzione di nitrosamina.

Un altro autore, Hicks JN “Pseudocarcinomatous hyperplasia of the larynx due to Candida albicans.” (Laryngoscope 1982 Jun;92(6 Pt 1):644-7) riporta il caso di un paziente di con una forma di iperplasia pseudocarcinomatosa della laringe dovuta alla candida albicans.

Ad una donna che presenta raucedine, con coinvolgimento delle corde vocali, vengono eseguite 2 biopsie della laringe. Nella prima emerge una diagnosi istopatologica controversa, tra la candida albicans e l'acantosi, poiché l'acantosi rassomiglia ad un carcinoma squamoso.

Nella seconda biopsia, alcuni mesi dopo, la diagnosi di acantosi era ancora controversa, ma la diagnosi di iperplasia carcinomatosa non fu determinata fino ad alcuni mesi più tardi. Come dato finale, l’autore dello studio indica che l'iperplasia carcinomatosa può essere associata con una candidosi primaria, e che questa malattia della gola, compreso le corde vocali, e l'iperplasia carcinomatosa, possono avere la forma del carcinoma a cellule squamose della laringe.

In un altro lavoro Piazzi M “The clinical aspects of 4 cases of oral Kaposis sarcoma.” Minerva Stomatol 1991 Oct;40(10):675-9 individua in 4 pazienti con AlDS e sarcoma di Kaposi orale in fase iniziale, un nesso causale diretto tra l’infezione da candida e le neoformazioni tumorali. Egli  descrive l'aspetto macroscopico e i segni clinici in relazione al morbo di Kaposi sistemico. A causa del dato anamnestico e della coesistenza di candidosi orale, in ciascun caso lo studioso ipotizza che il fungo precede le manifestazioni del morbo di Kaposi, con una prognosi molto severa laddove è correlata con il progressivo e mortale decorso della malattia infettiva.

Esiste quindi tutta un’efflorescenza di studi che si pongono l’interrogativo di una causalità diretta della candida nel determinare i tumori, cioè che questi siano di origine infettiva; in pratica paralleli ed associazioni ne vengono fatti per quasi tutti i tipi di cancro.

Hsueh Tsa Chih 1988Sep;17(3):170-2) e (Chung Hua Chung Liu Tsa Chih 1981 May;3(2) per il cancro del polmone.

Joseph P. (Chest 1980 Aug;78(2):340-3) per il mixoma atriale.

Taguchi T. (J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991 Apr;12(3):394-9) per il carcinoma dell’intestino.

Raina V.  (Postgrad Med J 1989 Feb;65(760):83-5) per il morbo di Hodgkin.

Mannell A. (S Afr J Surg 1990 Mar;28(1):26-7) per il tumore del pancreas.

Le considerazioni e i lavori presentati attestano quindi che la candida  possiede una grande capacità carcinogenetica e come oggi non sia più proponibile un suo ruolo patogeno semplicemente consequenziale ad uno stato di defedamento post tumorale.

C’è chi propone l’eziologia infettiva rimanendo sul piano dell’ ipotesi, e chi invece è molto più categorico, come ad esempio Yemma J.J (Cytobios1994;77(310):147-58) che non ha  ombre di dubbio: il ruolo della candida nei tumori è primario e diretto.

Esiste poi tutta una serie di studi che richiamano se non un’identità, almeno una notevole affinità genetica tra la candida e i tumori.

Schneider J “Cross-reactivity between Candida albicans and human ovarian carcinoma as revealed by monoclonal antibodies PA1OF and C6.”  (Br J Cancer 1998 Mar;77(6):1015-20) ad esempio rileva una reattività crociata tra la candida albicans e il carcinoma ovario.

Anticorpi contro gli antigeni della candida albicans possiedono reattività crociata nei confronti di cellule tumorali umane. Abbiamo trovato, riferisce l’autore, che i 2 anticorpi monoclonali C6 e PA1OF, sviluppati in laboratorio contro elementi antigenici della candida albicans, reagiscono con il cancro ovarico. In seguito a ciò abbiamo testato 37 carcinomi dell'ovaio usando il PA1OF, il 67 % dei quali ha espresso l'antigene riconosciuto dall'anticorpo monoclonale. La reattività crociata veniva espressa in particolar modo nei carcinomi più aggressivi, cioè in uno stato più avanzato di malattia, mentre era minore (secondo la titolazione antigenica) laddove i tumori erano meno maligni. La reattività crociata tra la candida albicans e il cancro dell'ovaio sembra si possa attribuire ad un determinante antigenico correlato all'aggressività del tumore.

Werner G.A.( Eur Arch Otorhinolaryngol 1995;252(7):417-21) riferisce di aver trovato le stesse sequenze omologhe in campioni di DNA estratti dalla Candida glabrata, dalla  Candida parapsilopsis e da cellule provenienti da materiale bioptico prelevato dal carcinoma squamo-cellulare delle vie aeree superiori.

Yasumoto K. (Hum Antibodies Hybridomas 1993 Oct;4(4):186-9) e Kawamoto S. (In Vitro Cell Dev Biol Anim 1995 Oct;31(9):724-9)  dimostrano come lo specifico anticorpo monoclonale diretto verso il citocromo C della candida krusei reagisce anche nei confronti di una frazione citoplasmatica di cellule del tumore del polmone.

Hashizume S. (Hum Antibodies Hybridomas 1991 Jul;2(3):142-7) e Hirose H. (Hum Antibodies Hybridomas 1991 Oct;2(4):200-6) utilizzano il citocromo C di varie candide per la diagnosi di cancro del polmone.

Schwartze G. (Arch Geschwulstforsch 1980;50(5):463-7) suggerisce di utilizzare anticorpi specifici contro la candida   nella diagnosi di melanoma maligno.

 Vecchiarelli D. ( Am Rev Respir Dis 1993 Feb;147(2):414-9) evidenzia come colture supernatanti di macrofagi alveolari provenienti da pazienti con tumore del polmone,

siano in grado di inibire l’attività fungicida delle cellule polimorfonucleate.

Zanetta J.P. (Glycobiology 1998 Mar;8(3):221-5) individua lo stesso comportamento, cioè una accentuata capacità di legame nei confronti dell’IL-2, sia nella candida albicans che nei tumori.

Ausiello C. (Ann Ist Super Sanita 1987;23(4):835-40), Giovannetti A. (Acta Haematol 1997;98(2):65-71) e Marconi P. (Int J Cancer 1982 Apr 15;29(4):483-8) riportano come un antigene (un mannoside) proveniente dalla parete della candida albicans, induca una citotossicità antitumorale nei linfociti del sangue periferico.

Robinette E.H. Jr. (J Natl Cancer Inst 1975 Sep;55(3):731-3) descrive una notevole resistenza all’inoculazione di dosi letali di candida, in topi a cui sia stato preliminarmente impiantato un carcinoma polmonare di Lewis o di altri comparti anatomici.

Cassone A. (Microbiologica 1983 Jul;6(3):207-20) e Weinberg J.B. (J Natl Cancer Inst 1979 Nov;63(5):1273-8) evidenziano una risposta antitumorale significativa in topi cui fosse stato inoculato materiale della parete cellulare di candida albicans.

Favalli C. (Boll Soc Ital Biol Sper 1981 Sep 30;57(18):1911-5), Kumano N. (Tohoku J Exp Med 1981 Aug;134(4):401-9) e Cassone A. (Sabouraudia 1982 Jun;20(2):115-25) segnalano il potere immunoadiuvante antitumorale della parete cellulare della candida albicans.

Ubukata T. (Yakugaku Zasshi 1998 Dec;118(12):616-20) riporta l’alto potere inibitorio sulla crescita della candida, da parte del siero e del liquido ascitico di un topo portatore di neoplasia.

 

Criteri di terapia antimicotica

 

In contrasto con il gran numero di antibiotici e chemioterapici rivelatisi efficaci nel trattamento delle infezioni batteriche, la realizzazione di farmaci antifungini utilizzabili per via generale ha incontrato grandi difficoltà riferibili alla comune struttura eucariotica delle cellule fungine ed animali, che rende difficile l'individuazione dì bersagli metabolici o strutturali sufficientemente specifici.

Nella parete cellulare fungina, la chitina rappresenta un costituente fondamentale del setto che separa la cellula in accrescimento e riveste una particolare importanza nella transizione di forma tra micelio e lievito. Il ruolo cruciale nella cellula fungina e la sua assenza nelle cellule animali rendono i processi di sintesi e di idrolisi della chitina bersagli ideali per una potenziale terapia antimicotica.

Per specificità d'azione, gli inibitori della chitinasi possono presentare vantaggi teorici rispetto agli inibitori della chitin-sintetasi. La chitinasi, un enzima deputato alla degradazione della chitina e che   svolge funzioni essenziali nella divisione cellulare, può risultare aggredibile da molecole esogene a prescindere dal trasporto attraverso la membrana citoplasmatica.

Il fondamentale ruolo fisiologico e la diversa composizione in steroli (ergosterolo nelle cellule fungine e colesterolo in quelle animali) caratterizza la membrana citoplasmatica e il reticolo endoplasmico dei miceti come un possibile bersaglio per l'azione di antimicotici con sufficiente indice terapeutico.

A livello della membrana citoplasmatica, un ulteriore bersaglio metabolico può essere considerato la sintesi dei glucani, processo biosintetico per il quale sono stati individuati numerosi inibitori (papulocandina B, echinocandina B, aculeacina A, cilofungin).

La papulocandina B, così come i composti correlati echinocandina B ed aculeacina A, inibitori della sintesi dei glucani, è un peptide ciclico con uno spettro d'azione antifungino ristretto ad alcune specie di lieviti in relazione alla lisi delle cellule in blastogonia e degli apici delle cellule germinanti. La papulocandina B è una molecola anfotera nella quale la porzione idrofilica contiene residui di glucoso e galattoso e quella idrofobica due acidi grassi insaturi parzialmente idrossilati. E' stato osservato che l'effetto della molecola sulla distribuzione di glucoso marcato radioattivamente  in varie frazioni polisaccaridiche di protoplasti fungini in rigenerazione si esplica come inibizione dell'incorporazione di mannoproteine e glucani.

Di potenziale interesse terapeutico, in relazione ad un effetto sinergico con l'amfotercina B, sembra essere un derivato semisintetico dell'echinocandina, il cilofungin, in grado di inibire competitivamente la sintesi del P 1-3 D-glucano degli strati parietali con alterazione della funzione selettiva di membrana, rilascio di materiale citoplasmatico nell'ambiente esterno e conseguente morte cellulare. Per quanto relativamente atossico, il cilofungin potrebbe trovare applicazione esclusivamente nel trattamento delle micosi causate da lieviti, e da Candida albicans in particolare, essendosi dimostrato inefficace nei confronti delle muffe.

Possibili bersagli biosintetici, anzichè strutturali, possono essere considerati, nei funghi, la sintesi del DNA ed RNA, la fosforilazione ossidativa e l'ATPasi delle membrane mitocondriali e vacuolari. Non va trascurata, inoltre, la capacità degli antimicotici, in particolare a concentrazioni subinibenti, di interferire con i processi di adesione dei miceti alle cellule delle mucose e di stimolare la risposta immunitaria, contribuendo indirettamente all’efficacia del trattamento terapeutico o profilattico.

E' ragionevole ipotizzare che i funghi, così come i batteri, siano intrinsecamente in grado di sviluppare resistenze all'azione degli antifungini. Mutanti resistenti possono preesistere tra i cloni sensibili con frequenza variabile e, in funzione di questa resistenza primaria, può, nel corso dell'infezione e del trattamento terapeutico, svilupparsi una resistenza secondaria che potrebbe essere considerata la causa principale del fallimento terapeutico.

L'incremento delle conoscenze della biologia fungina e la pressione della richiesta clinica ha consentito, negli ultimi anni, la produzione commerciale di alcune molecole sufficientemente efficaci e relativamente atossiche da poter essere usate, sia pure con prudenza, nella cura delle micosi profonde di cui hanno radicalmente migliorato la prognosi.

E' importante sottolineare come gli antibiotici antifungini possono esplicare attività antibatterica ed antiprotozoaria mentre i farmaci antibatterici sono sempre inattivi nei confronti dei miceti.

Farmaci antifungini

 

5-F1uorocitosina

 

La 5-fluorocitosina è un analogo delle pirimidine ed è stata sviluppata inizialmente come farmaco antineoplastico. Questo composto ha un'attività inibinte nei confronti di molte specie di lieviti e agenti eziologici di cromoblastomicosi, mentre risulta meno efficace nei confronti di alcune muffe.

La possibilità di assorbimento a livello intestinale e di superamento della barriera ematoencefalica rendono la 5-fluorocitosina idonea per il trattamento delle candidosi profonde.

L'efficacia del farmaco, consigliabile per la relativa atossicità, è peraltro limitata dal frequente riscontro di resistenze primarie e secondarie nei ceppi di C. albicans.

L'effetto sinergico rilevabile nell'associazione tra 5-fluorocitosina ed amfotercina B sembra essere riferibile alla maggiore permeabilizzazione della membrana, causata dal derivato polienico, all'accesso intracellulare della 5-fluorocitosina.

Il meccanismo di azione e la selettività dell'antimicotico è riferibile all'incapacità da parte dell'ospite a convertire la citosina in uracile in quanto la citosina-deaminasi risulta assente, o scarsa, nelle cellule dei mammiferi.

La variabilità nel meccanismo di acquisizione della 5-fluorocitosina rende ragione della frequente resistenza all'antimicotico mostrata da varie specie e ceppi di lieviti.

I ceppi divenuti resistenti alla 5-fiuorocitosina rimangono solitamente sensibili all'azione dei derivati polienici ed azolici.

 

I derivati polienici

 

I derivati polienici sono il prodotto del metabolismo di alcune specie del genere Streptomyces, un actinomicete da cui possono essere estratti con adatti solventi. La

scarsa idrosolubilità è, infatti, una delle maggiori limitazioni all'utilizzo di questi composti.

I polieni (amfotercina B, nystatina) sono un gruppo di macrolidi prodotti anche per sintesi, caratterizzati da una serie di doppi legami alternati (tetraeni, eptaeni) e da un grande anello lattonico cui si riferisce l'attività antibiotica.

Tali composti agiscono, dopo superamento della parete cellulare, danneggiando la membrana citoplasmatica delle cellule eucariotiche con conseguente alterazione della permeabilità osmotica e delle funzioni di trasporto di metaboliti essenziali. Per la loro conformazione molecolare, essi presentano una avidità maggiore, mediata da forze di van der Waals, per l'ergosterolo della membrana citoplasmatica delle cellule fungine che per il colesterolo di quelle animali, mostrando, di conseguenza, una certa selettività che conferisce loro un adeguato indice terapeutico nonostante un notevole grado di tossicità, soprattutto a livello renale. La distruzione della permeabilità selettiva della membrana citoplasmatica da parte dei polieni attraverso la formazione di pori composti da piccoli aggregati del farmaco e da steroli, causa il rilascio di cationi nell'ambiente extracellulare e l'acquisizione di protoni (ioni idrogeno) con conseguente depolarizzazione della membrana ed acidificazione dell'ambiente intracellulare.

I danni ossidativi prodotti sulla membrana citoplasmatica potrebbero essere la causa della morte cellulare, in quanto i protoplasti fungini risultano protetti dall'azione dei polieni per apporto esogeno di catalasi. Mutanti resistenti all'attività fungistatica e fungicida dell'amfotercina B mostrano livelli di tale enzima fino a 20 volte maggiori rispetto a quelli dei ceppi selvaggi sensibili.

I derivati polienici possono essere somministrati per via topica ed endovenosa, non essendo significativamente assorbiti a livello intestinale.

L'incapsulamento dei derivati polienici, amfotercina B e nystatina, in liposomi, così come l'esterificazione delle molecole, si è dimostrato un efficace metodo per superare la tossicità intrinseca dei farmaci. Il razionale del trattamento si basa sul fatto che sia i liposomi sia i parassiti fungini vengono fagocitati dai macrofagi veicolando i derivati polienici in contatto con gli agenti infettanti. L'amfotercina B liposomiale presenta un'attività fungistatica e fungicida in vitro comparabile a quella dell'antimicotico libero. Il danno endoteliale capillare e l'incremento del numero di cellule fagocitarie possono contribuire ad una diffusione preferenziale del farmaco liposomiale agli organi maggiormente infettati dai funghi.

Un importante effetto correlato all'azione di questi composti sembra essere la stimolazione della risposta immunitaria dell'ospite, con un meccanismo di immunomodulazione in cui i macrofagi sono le più importanti cellule bersaglio.

L'attivazione sarebbe riferibile ad un effetto diretto sulla membrana cellulare e rilascio di tumor necrosis factor probabilmente responsabile delle manifestazioni febbrili associate all'uso del farmaco.

I ceppi resistenti presentano, generalmente, una membrana citoplasmatica ad alterato contenuto di ergosterolo, sebbene non possa essere trascurata la possibilità, verificata in alcuni dermatofiti, della produzione di enzimi in grado di inattivare i composti polienici.

 

Nystatina

 

La nystatina isolata nel 1949 da Streptomyces noursei è stato il primo antibiotico polienico utilizzato estensivamente.

Pur essendo attiva a basse concentrazioni (1,5-1,3 ng/ml) su un elevato numero di specie fungine, la sua tossicità, quando iniettata per via parenterale, e lo scarso o nullo assorbimento intestinale, quando assunta per via orale, ne precludono l'uso nella terapia delle micosi profonde. L'impiego è limitato al trattamento per uso topico delle forme di candidosi superficiali o gastrointestinali, per somministrazione orale, anche in associazione con 5-fluorocitosina di cui contribuisce a ridurre l'induzione di resistenza. L'incapsulamento della nystatina in liposomi può contribuire a ridurre la tossicità del farmaco quando somministrato per via endovenosa.

La nystatina, quasi insolubile in acqua ed alcool, agisce legandosi ad uno specifico sterolo (l'ergosterolo) della membrana citoplasmatica dei funghi sensibili, alterandone la permeabilità. Tale fenomeno può essere la risultante della dislocazione di specifici domini lipidici oppure la conseguenza dell'inibizione di enzimi specifici di membrana quali l'ATPasi.

 

Amfotercina B

 

L'amfotercina B, prodotto di fermentazione naturale di Streptomyces nodosus isolato in Venezuela nel 1953, è un antibiotico a larghissimo spettro antimicotico.

L'amfotercina B è somministrabile per via sistemica (endovenosa ed intratecale) ed essendo altamente insolubile in acqua, per l'uso parenterale viene utilizzata come sospensione colloidale nell'agente disperdente deossicolato di sodio o complessata con steroli. Di scarso ed imprevedibile assorbimento intestinale, dopo somministrazione per via endovenosa (alla dose di 10mg/kg die) circa il 95% dell'amfotercina B si trova legata alle lipoproteine del siero e la sua emivita nel plasma è di circa 24 ore. Effetti sinergici sono stati rilevati nell'uso terapeutico di amfotercina B combinata con la 5-fluorocitosina,  anche se granulocitopenia e trombocitopenia dovute a 5-fluorocitosina sono state osservate in concomitanza ad uno stato azotemico causato da amfotercina B.

L'amfotercina B, per quanto presenti un'elevata nefrotossicità (danni a livello dei tubuli renali) e possa causare iperpiressia, ipotensione, tromboflebiti, ipocalcemia ed epatite, ha rappresentato il primo composto efficace utilizzabile per il trattamento delle micosi profonde o disseminate e rimane l'antimicotico di scelta per la terapia empirica delle micosi. Un trattamento con cloruro di sodio si è dimostrato utile, quando possibile, nella prevenzione della nefrotossicità indotta dal farmaco. L'amfotercina B può causare, inoltre, anemia normocromica e normocitica associata a iposideremia riferibile a tossicità diretta sul midollo osseo o soppressione, reversibile, della produzione di eritropoietina.

La possibilità dell'insorgenza di ceppi fungini resistenti nei confronti dell'amfotercina B è stata molto dibattuta ed è tuttora controversa.

Si è a lungo ipotizzato che l'alterazione dell'ergosterolo, il componente cui si lega l'amfotercina B, fosse incompatibile con la sopravvivenza della cellula fungina. In questa prospettiva, mutanti resistenti all'amfotercina B non dovrebbero sussistere, richiedendosi una mutazione letale e considerando inoltre la tendenza dell'amfotercina B a produrre grosse micelle che potrebbe assicurare un'esposizione ottimale dei funghi ad elevate concentrazioni dell'antibiotico. Effettivamente, resistenze all'amfotercina B sono state riscontrate in ceppi di C. tropicalis, C. parapsilosis e C. lusitaniae isolati da pazienti neutropenici o trattati con sostanze citotossiche. La mutazione era riferibile ad un'alterazione, qualitativa e/o quantitativa, degli steroli della membrana cellulare e conseguente perdita del sito di legame rappresentato dall'ergosterolo. I fenotipi opachi di ceppi switching di C. albicans che presentano una modificazione degli steroli della membrana citoplasmatica sono più resistenti al farmaco. E' stato inoltre ipotizzato come l'uso contemporaneo di ketoconazolo ed amfotercina B possa indurre una resistenza verso il derivato polienico attraverso un meccanismo per cui il derivato imidazolico previene la sintesi dell'ergosterolo. Cellule di C. albicans sono più sensibili a dosi massicce di amfotercina B che ad una quantità equivalente somministrata in piccole dosi, forse in relazione ad una accresciuta attività catalasica.

Alcuni aspetti della farmacocinetica dell'amfotercina B, che è risultata diversa nei bambini e negli adulti, sono ancora da chiarire sebbene si ritenga che una quota del farmaco venga immagazzinata temporaneamente nel fegato, milza e rene. La concentrazione dell'antimicotico risulta estremamente ridotta nelle urine e quasi indeterminabile nel liquor mentre almeno una frazione della dose somministrata viene escreta con la bile.

L'amfotercina B ha dimostrato di possedere attività immunomodulatoria. In relazione alla concentrazione, il farmaco può stimolare i macrofagi a produrre maggiori quantità di prostaglandina E2 e i monociti a produrre interleuchina 1.

L'amfotercina B ha un effetto analogo al BCG o all'adiuvante completo di Freund ed ha, inoltre, effetto sull'immunità cellulo-mediata interagendo con i linfociti T soppressori che possono causare un'anergia spesso associata con le micosi disseminate. L'interazione tra amfotercina B ed il sistema immunitario, estremamente complessa, dovrebbe quindi essere attentamente valutata nello stabilire la specifica azione antifungina del farmaco.

 

I derivati azolici

 

I derivati azolici sono un gruppo di chemioterapici di sintesi, sia imidazolici (clotrimazolo, econazolo, ketoconazolo, miconazolo, tioconazolo) sia triazolici (itraconazolo, fluconazolo) tuttora in fase di espansione (butoconazolo, fenticonazolo, omoconazolo, saperconazolo, sulconazolo). Quasi insolubili in acqua, sono peraltro solubili nei solventi organici ed il potenziale effetto inibitorio è riferibile comunemente alla presenza di anelli aromatici in posizione N1 nell'anello azolico. I derivati azolici possiedono anche attività antibatterica, limitatamente ai batteri Gram-positivi.

Alcuni di essi hanno trovato ampia applicazione terapeutica, sia per uso topico nel trattamento delle micosi superficiali, sia per via orale od endovenosa nella cura delle micosi profonde, alla dose di 300-600 mg di ketoconazolo die.

In genere, i derivati azolici causano un'alterazione nella biosintesi dell'ergosterolo delle membrane del reticolo endoplasmico e mitocondriali dei miceti sensibili alterandone la fluidità, in funzione della loro attività sul citocromo P450, una emoproteina che catalizza la demetilazione di un precursore specifico, il lanosterolo.

La fase terminale del processo biosintetico dell'ergosterolo è il bersaglio effettivo di una lunga serie di composti antifungini utilizzabili a scopo terapeutico.

L'interazione dei composti azolici con P450 risulta in una inibizione della sintesi dell'ergosterolo e, poiché questo costituente cellulare è pregiudiziale per la proliferazione cellulare fungina, tale interferenza appare come la causa principale dell'arresto della crescita. L'inibizione della biosintesi dell'ergosterolo coincide con l'accumulo di steroli 14-metilati che inducono alterazioni nella  permeabilítà di membrana, alterazioni al suo patrimonio enzimatico, inibizione di crescita e morte cellulare.

Ad elevate concentrazioni, i derivati azolici, per uso topico, possono esercitare la propria azione danneggiando direttamente la membrana cellulare, manifestando peraltro alcuni indesiderabili effetti collaterali (epatotossicità, disordini ormonali con l'induzione di lievi alterazioni nella biosintesi del testosterone).

I derivati azolici possono, ad adeguate concentrazioni, inibire la transizione di forma da lievito a micelio, interagendo sui lipidi della membrana cellulare che, col loro metabolismo, governano il processo di morfogenesi fungina specialmente attraverso la sintesi dei P glucani. Tali farmaci, ed il clotrimazolo in particolare, hanno mostrato di essere più attivi nei confronti di cellule germinanti che di blastoconidi di C. albicans. Cellule di C. albicans pretrattate con concentrazioni subletali di derivati azolicí si mostrano meno virulente, sperimentalmente, di quelle normali.

A causa della scarsa correlazione con i saggi di sensibilità in vitro, è difficile valutare, in vivo, il fenomeno di insorgenza di resistenza nei miceti ai derivati azolici nel corso di prolungati trattamenti terapeutici.

L'induzione di resistenza ai derivati azolici è, comunque, assai difficile da realizzarsi in vitro. Nei casi sperimentali in cui è stata ottenuta, la resistenza sembra essere correlata più a variazioni nelle caratteristiche di membrana che ad una modificazione delle attività enzimatiche. E' stato ipotizzato che la comune resistenza di ceppi fungini a derivati polienici ed azolici sia da riferire ad un più elevato contenuto in lipidi e ad un ridotto rapporto tra lipidi polari e neutri comparativamente ai ceppi sensibili. L'alterato rapporto lipidico della membrana citoplasmatica potrebbe prevenire il legame dei polieni e ridurre la permeabilità degli azoli. Studi biochimici e genetici hanno evidenziato che mutanti resistenti al miconazolo sono correlati ad un gene del DNA mitocondriale per la produzione di una subunità di ATPasi insensibile all'azione del farmaco, mentre la resistenza al ketoconazolo è mediata da una mutazione di geni nucleari.

Contrastanti effetti, antagonistici, sinergici ed additivi sono stati rilevati sperimentalmente nell'uso dell'associazione tra derivati azolici e polienici. L'antagonismo può essere riferito all'interazione dei derivati azolici con l'ergosterolo della membrana citoplasmatica costituendo una maggiore resistenza sequenziale ai derivati polienici per riduzione dello specifico bersaglio cellulare. Poiché l'associazione tra derivati azolici e 5-fluorocitosina può comportare effetti indifferenti od addizionali, non vi sono ragioni specifiche per utilizzare, od evitare, il loro uso terapeutico combinato.

Nelle terapie antifungine inoltre, vanno anche tenute presenti considerazioni di ordine più generale, per valutare più correttamente quanto si riesce a raggiungere con i farmaci utilizzati.

Una stretta correlazione, ad esempio, tra efficacia antibiotica in vitro e risposta clinica in vivo risulta legata a molti parametri variabili che, a seconda delle circostanze, possono essere interpretati positivamente o con diffidenza. Valutazioni contraddittorie, a volte, possono essere desunte dal trattamento di pazienti che mostrano risoluzione clinica in condizioni terapeutiche dimostratesi inefficaci in altri soggetti affetti da micosi con le stesse caratteristiche cliniche. Non bisogna, peraltro, fraintendere il significato della parola «cura» in relazione ad una terapia antifungina. Con «cura» si potrebbe intendere, troppo soggettivamente, un accresciuto senso di benessere fisico, la completa risoluzione delle lesioni, oppure l'eradicazione dell'agente eziologico senza alcun riferimento al tempo. Un ragionevole criterio potrebbe essere definire come «cura» una negativizzazione dell'esame colturale e sierologico oltre alla completa risoluzione clinica, istologica e radiologica della lesione fino ad un anno dopo la fine del trattamento terapeutico. L'adozione di un tempo più prolungato (5 anni come in oncologia) potrebbe collidere con la normalità di frequenti recidive e la difficoltà, a volte, di poter estendere tali lunghi periodi di osservazione ai pazienti, specialmente se questi siano in uno stato di relativo benessere. «Cura», peraltro, non è il solo termine che necessiti di un'accurata definizione. Altri, come «fallimento», «miglioramento» e «recidiva» meritano particolare considerazione in quanto una vaga definizione dei termini può complicare al medico l'interpretazíone dei risultati ottenuti con l'antimicotico in esame sia in vitro sia in vivo.

Per tutte le considerazioni esposte, oltre che per il terremo estremamente complesso e misterioso in cui ci si deve muovere, la terapeutica antimicotica attualmente proposta sembra essere molto lontana da un livello ottimale accettabile; di qui il continuo richiamo, da parte di tutti gli studiosi e i ricercatori, ad un rinnovamento totale dell’armamentario terapeutico antifungino, in modo da risolvere quelle infezioni che al momento rappresentano una delle cause di morte più frequenti per il malato neoplastico.

Chissà che nel futuro non si riesca a risolvere, insieme alle micosi, anche il problema cancro.

 

Considerazioni conclusive

 

Il lavoro svolto fin qui testimonia in primo luogo che esistono grosse difficoltà nell’inquadramento nosologico dei funghi e nella comprensione dei loro meccanismi di patogenicità; in secondo luogo che essi, e in particolare le candide specie, svolgono un ruolo di primo piano nelle malattie neoplastiche.

Per quanto riguarda il primo punto, molti micologi e microbiologi sono dell’avviso che al momento attuale la conoscenza del mondo dei funghi sia dell’ordine del 35-50%, sussistendo ancora delle lacune e delle perplessità su come considerarli.

Già nel secolo scorso un biologo tedesco, Ernesto Haëckele (1834-1919), partendo dal concetto linneiano che fa dei viventi due grandi regni – quello dei vegetali e quello degli animali, aveva denunciato la difficoltà di sistemazione di tutti quegli organismi microscopici che per le loro caratteristiche e proprietà non potevano essere attribuiti o al regno animale o a quello vegetale, e per i quali aveva proposto un terzo regno denominato dei Protisti.

“Questo vasto e complesso mondo muove da entità a struttura subcellulare - siamo al limite della vita - quali i viroidi e i virus, per arrivare, attraverso i micoplasmi, ad organismi di più elevata organizzazione: batteri, attinomiceti, mixomiceti, funghi, protozoi e, se si vuole, anche qualche alga microscopica.” (Verona O., “Il vasto mondo dei funghi”, Bologna 1985, pag. 1)

L’elemento comune a questi organismi è il sistema di alimentazione che, compiendosi,  salvo poche eccezioni, per diretto assorbimento di composti organici solubili, li differenzia sia dagli animali, che si nutrono ingerendo anche e soprattutto materiali organici solidi, trasformati poi con i processi della digestione, sia dai vegetali capaci, partendo da composti minerali e utilizzando energia luminosa, di sintesi della sostanza organica.

La tendenza attuale dei biologi riprende, sia pure perfezionato, il concetto del terzo Regno; qualcuno però va ancora più oltre, argomentando come in esso i Funghi debbano figurare in una diversa sistemazione.

Se poniamo - così difatti riferisce O. Verona (ivi, pag.2) - nel primo regno gli organismi pluricellulari dotati di capacità fotosintetiche (piante) e nel secondo gli organismi sprovvisti di pigmenti fotosintetici (animali), gli uni e gli altri costituiti da cellule provviste di nucleo distinto (eucarioti); e, in addizione, poniamo in altro regno (Protisti) gli organismi monocellulari sprovvisti di clorofilla e con cellule prive di nucleo distinto (procarioti), i Funghi possono costituire un loro Regno per l’assenza di pigmenti fotosintetici, l’essere mono - ma anche pluricellulari e, infine, possedere nucleo distinto.

Di più, rispetto a tutti gli altri micro-organismi possiedono una strana proprietà, quella di avere una struttura di base microscopica (l’ifa), e nel contempo la tendenza ad assumere notevoli dimensioni (perfino di molti kg.), rimanendo invariata la capacità di adattamento e di riproduzione ad ogni livello di grandezza.

In questo senso perciò non possono essere considerati propriamente come organismi, ma come aggregati cellulari sui generis con comportamento organismico, dal momento che ciascuna cellula mantiene intatte le proprie potenzialità di sopravvivenza e di riproduzione, indipendentemente dalla struttura in cui è inserita.

Risulta chiaro, perciò, come sia estremamente arduo identificare in tutti i loro processi biologici delle realtà viventi così complesse, tant’è che permangono a tutt’oggi in micologia enormi lacune e approssimazioni di carattere tassonomico.

Per quanto riguarda il secondo punto, è normale che le difficoltà esistenti a livello generale, si ripercuotano anche in settori più specifici come l’oncologia.

In questo campo difatti si assiste negli ultimi anni come ad un’accelerazione di presa di coscienza sulla pericolosità dei funghi, e in particolare delle canida specie nei pazienti neoplastici.

Mentre alcuni anni fa li si concepiva come opportunisti semplici, occasionali, oggi ci si sta pian piano rendendo conto che questo opportunismo nasconde capacità aggressive e di adattamento illimitate.

Riflettendo difatti un attimo sui dati in nostro possesso, ci si accorge che la candida:

E’ presente nel 100% degli individui sani o malati “saprofiticamente”, - ma di fatto è sempre presente -, nel tratto gastro intestinale e sugli altri epiteli.

Nel corso di trattamenti neoplastici causa quasi costantemente delle micosi superficiali.

In aggiunta a questi in circa il 30% dei casi produce delle micosi profonde, causa di un elevata morbilità e spesso di morte.

In seguito all’instaurazione di terapie profilattiche antifungine attua dei rapidi cambiamenti sia a livello genotipico che fenotipico, che le consentono di sopravvivere, anzi di perpetrare il suo parassitismo.

Sul piano clinico viene sottostimata la sua capacità aggressiva, tant’è che a livello autoptico risulta costante una sua colonizzazione degli organi interni.

Possiede una capacità diretta nel produrre masse neoplastiche.

A questo punto viene il sospetto che prendano finalmente corpo le previsioni di quei pensatori, specialmente i biologi, che sono dell’avviso che la teoria Darwiniana sull’evoluzione degli esseri viventi indichi una strada completamente nuova riguardo alle cosiddette malattie degenerative come il cancro, le cardiopatie o le malattie mentali:queste non sarebbero da ascrivere a fattori genetici o ambientali come ritenuto comunemente, ma solo a delle infezioni.

C’è da sperare che nel prossimo futuro la candida verrà finalmente riconosciuta sic et sempliciter come la causa del cancro.


 

INDICE

Introduzione……………………………………………………………….1

Epidemiologia delle micosi………………………………………………1

Classificazione delle micosi……………………………………………..4

Micosi e neoplasie ……………………………………………………….5

Candidosi …………………………………………………………………7

Cenni clinici sulle micosi non candida …………………………………17

La candida nei tumori ……………………………………………………22

Le candida specie in oncologia. Lavori. ……………………………….24

 Considerazioni generali …………………………………………………44

Candida causa del cancro? ……………………………………………..45

Cenni di terapia anti micotica……………………………………………55

Considerazioni conclusive ………………………………………………66

Indice ………………………………………………………………………70